采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法技术

本发明专利技术公开了一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。该方法包括以下步骤：MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入水，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。本发明专利技术方法生产COS标准安乃近一次成功率为95％，产量每月能达到25‑30吨，成本比现有方法节省约2800元/吨。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。
技术介绍
安乃近，常见处方医保药品，其化学名为[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐，结构式如式Ⅰ所示，分子式：C13H16N3NaO4S，分子量：333.34，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等疾病。目前工业上生产安乃近的方法是以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，4-甲氨基安替比林与甲醛、亚硫酸钠缩合制得安乃近。近十几年来，中国无论在安乃近的生产还是出口方面均呈现迅猛快速发展趋势，持续多年出口量过万吨，每年出口数量超过全年总生产量一半以上。随着安乃近出口量持续增加，其销售价格呈现平稳上升的趋势，效益提高的同时也带动了国内相关生产企业的积极性。随着市场竞争的发展，高标准尤其是COS标准安乃近的需求逐渐增多。欧盟COS标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高(即折干品含量为99.0％～101.0％)，杂质更少(即其他任何检测到的未知杂质≤0.05％)，颜色更白(即性状为白色或几乎白色结晶性粉末)的安乃近原料药，以符合COS标准。现有方法COS安乃近的生产是采用生产得到的含量92wt％以上MAA油直接进行缩合反应，反应后的粗产物经精制结晶、湿品重溶和干燥得到成品，安乃近湿品重溶法，从产品干燥包装前一工序精制工序进行入手，将安乃近精制工段甩料完毕得到的安乃近湿精品重新投入缩合罐中用酒精进行第二次溶解，加入活性炭脱色，以降低安乃近湿品中包裹的杂质，此方法虽然也能生产出符合要求的COS产品，但是此方法操作繁琐、工时较长、劳动强度大，产品合格率约40％左右，较低，且成品的一次成功率偏低、生产成本偏高，因此急需提高COS安乃近成品的一次成功率、降低生产成本并扩大COS安乃近的产量。
技术实现思路
为了解决现有工艺的缺陷，本专利技术的目的在于提供了一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。该方法生产COS成品的一次成功率高，COS安乃近产量高，降低了生产成本。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，包括以下步骤：MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入水，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。本专利技术方法中所述MAA结晶的制备步骤实质上是采用纯化水来对MAA油进行除杂处理，从而达到纯化MAA油的目的。一方面，利用MAA和氨基安替比林AA(造成COS标注安乃近中的杂质E不合格的重要因素)在水中溶解度的差别，达到分离氨基安替比林AA的目的；另一方面，采用纯化水重结晶还能除去无机盐等一些水溶性杂质；所以使用纯化水对MAA油进行提纯能较好地实现杂质与MAA的分离。同时，相比于采用酒精对MAA油进行除杂处理，采用纯化水更加安全。如果采用酒精，MAA结晶的制备步骤中就会产生含有酒精的母液，酒精属于易燃易爆的化学品，MAA生产工段中有脱水的环节，所以这种母液不能在MAA生产工段中套用，又由于其母液中含有大量的杂质，所以也不是很适合在缩合工段套用，如果在缩合工段套用还需要繁杂的纯化工序，而且纯化的效果也不好。因此，综合考虑，本专利技术采用纯化水来对MAA油进行除杂处理。本专利技术方法的MAA结晶的制备步骤中，制备得到的MAA结晶含量≥85wt％(比如85％、85.5％、86％、86.5％、87％、87.5％、88％、88.5％)，大部分含量在87-88wt％之间，结晶率在88％左右，结晶颗粒小，颜色白，采用该MAA结晶生产的成品安乃近的COS一次成功率95％，成品收率70％，成品含量合格，杂质检测项未知杂质含量低，一般在0.035wt％以下，比色好。本专利技术方法的MAA结晶的制备步骤中，所述MAA油即4-甲氨基安替比林是安乃近生产过程中的一个中间体，具有如下性质：棕红色油状液体，难溶于水，易溶于酒精、有机溶剂，具有弱碱性，并且极易结晶，可以采用本领域常规方法制备，比如4-甲酰氨基安替比林FAA经甲基化、水解、一次中和、脱色、二次中和、脱水制得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，MAA油的含量一般在92wt％以上。在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述MAA油与水的重量比为1:(0.4-0.5)(比如：1:0.4、1:0.42、1:0.44、1:0.45、1:0.47、1:0.48、1:0.49)。此步骤中，水用量过少，MAA结晶中杂质含量高，除杂效果不好，从而造成安乃近成品杂质含量高，不符合COS标准；水用量过多，会造成成品安乃近的收率过低，成本升高。在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述结晶具体如下：将静置后的MAA油和纯化水的混合物抽入结晶罐，然后加热结晶罐，再将结晶罐降温，以使MAA结晶。更优选地，所述静置是在60-75℃(比如61℃、63℃、65℃、68℃、71℃、73℃、74℃)条件下静置30-60min(比如31min、35min、40min、48min、52min、55min、58min)。在此温度下完成静置可以避免MAA结晶。静置可以在外部带有夹套的不锈钢槽中完成，以便于静置温度的控制，当然也可以选用别的材质和加热方式进行静置。此处的静置可以让MAA油中包裹的杂质更好地和MAA油分离并溶解到水中。更优选地，所述抽入结晶罐是通过预热后的MAA抽油管将静置后的MAA油和水的混合物抽至所述结晶罐内。进一步地，所述预热后的MAA抽油管具有60-70℃(比如61℃、63℃、65℃、68℃、70℃)。预热抽油管的目的就是防止管道内的物料结晶后堵塞管道，抽取MAA油和水的混合物可以采用负压抽吸。更优选地，所述加热结晶罐是将所述结晶罐加热到60℃以上(比如61℃、63℃、65℃、68℃、70℃、72℃、73℃、74℃、75℃、77℃、79℃)，进一步地，通过蒸汽将所述结晶罐加热到60-75℃。当MAA油和纯化水的混合物进入结晶罐后，温度会有所降低，会有一小部分在罐壁上结晶，这时就需要把物料重新加热使罐壁上的结晶溶解，并且罐体内的物料全部都处于溶解的状态后，再进行降温结晶的工作，这样有利于物料结晶晶型的稳定和物料的均一性。更优选地，所述结晶罐降温是将所述结晶罐降温至20℃以下(物料在20℃左右已完全结晶)(比如20℃、19℃、18℃、16℃或15℃)，优选所述结晶罐降温至15-20℃，进一步地，所述结晶罐包括：结晶罐体，上部设有物料进口阀，底部设有物料出口阀，内部设有搅拌装置；夹套，紧贴所述结晶罐体的外壁，通过向所述夹套内通入蒸汽、盐水或循环水来控制所述结晶罐体内的温度；蒸汽进入阀，设置于向所述夹套供给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，其特征在于，包括以下步骤：MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入水，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。

【技术特征摘要】
1.一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，其特征在于，包括以下步骤：MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入水，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述MAA油与水的重量比为1:0.4-0.5。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述结晶具体如下：将静置后的MAA油和纯化水的混合物抽入结晶罐，然后加热结晶罐，再将结晶罐降温，以使MAA结晶。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述静置是在60-75℃条件下静置30-60min；所述抽入结晶罐是通过预热后的MAA抽油管将静置后的MAA油和水的混合物抽至所述结晶罐内；优选地，所述预热后的MAA抽油管具有60-70℃；所述加热结晶罐是将所述结晶罐加热到60℃以上，优选地，通过蒸汽将所述结晶罐加热到60-75℃；所述结晶罐降温是将所述结晶罐降温至20℃以下，优选所述结晶罐降温至15-20℃。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述结晶罐包括：结晶罐体，上部设有物料进口阀，底部设有物料出口阀，内部设有搅拌装置；夹套，紧贴所述结晶罐体的外壁，通过向所述夹套内通入蒸汽、盐水或循环水来控制所述结晶罐体内的温度；蒸汽进入阀，设置于向所述夹套供给蒸汽的管路上，用于控制蒸汽进入夹套的速度；乏汽排出阀，设置于自所述夹套中排出乏汽的管路上，用于控制乏汽排出所述夹套的速度；进盐水阀，设置于向所述夹套供给盐水的管路上，用于控制盐水进入夹套的速度；回盐水阀，设置于自所述夹套中排出盐水的管路上，用于控制盐水排出所述夹套的速度；6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡颂公，杜文峰，张志强，魏晶磊，徐亚威，马胜义，王燕楠，姚静，庄士千，刘晓云，
申请(专利权)人：河北冀衡集团药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13