用于BNCT的含硼化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了用于BNCT的含硼化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明专利技术提供的新的含硼化合物通过缩合、氨解及成环反应得到，易于制备、成本低，并具有良好的生物性能，在肿瘤细胞的摄取、积累和保留方面都优于BPA，并没有出现任何毒性的迹象，在BNCT方面具有良好的应用前景。此外，该类化合物经过放射性元素标记后，还有望成为临床潜在的正电子发射断层扫描肿瘤显像剂，为恶性肿瘤的诊断、良恶性疾病的鉴别和全身转移病灶的探查等创造了有利条件。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及肿瘤相关的药物领域，更具体地，涉及一种用于BNCT的含硼化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
肿瘤尤其是恶性肿瘤是已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，其死亡率仅次于心血管疾病，居各类疾病死亡率的第二位，而且近年来，其发病率呈明显上升趋势。传统的治疗方法无法完全杀死肿瘤细胞，因此，如何最大限度地杀死肿瘤细胞，提高患者的存活时间及生活质量，是我们亟需解决的一大难题。20世纪70年代以来，国内外不少科学家致力于肿瘤治疗的研究，发现硼中子俘获治疗(boronneutroncapturetherapy,BNCT)有着非常好的治疗效果。BNCT是一种在细胞尺度上的新型的二元靶向放射疗法，它是通过亲肿瘤的载体(携带剂)将10B带入人体，药物进入人体后，迅速浓聚于肿瘤细胞内，而在正常组织中则含量很少。相对于脑组织中的其它元素，10B对热中子的反应截面非常大(3840barns)，经中子束照射10B与热中子发生核反应，放出α粒子和7Li粒子，α粒子射程短且具有很高LET，可以把能量沉积在大约一个肿瘤细胞范围内，从而达到选择性杀死目标细胞，而对周围正常组织细胞损伤极少的目的。因此，学术界普遍认为BNCT是理论上较为成熟的治疗恶性肿瘤的放疗方法。但应用BNCT技术需要高度浓集于肿瘤组织的硼携带剂，其在肿瘤中应当优先释放出15-30μg/g(ppm，即百万分之一)的10B平均浓度以保证其具有高选择性和低毒性。目前处于临床试验的两种硼携带剂是巯基-闭合式-十二烷硼酸二钠(BSH)和1,4-二羟基硼苯丙氨酸(BPA)。虽然BSH和BPA已经在动物模型中被证实是安全有效的，但是这两种试剂仅具有对肿瘤细胞中等的选择性以及在肿瘤细胞中较低的保留时间。故开发新的高选择性的趋肿瘤携带剂势在必行。正电子发射计算机断层扫描(Positronemissiontomography，PET)显像技术是近年来迅速发展起来的一种先进的核医学诊断技术，在临床上已广泛用于肿瘤、神经精神疾病和心血管疾病等的诊断和基础研究，具有非常高的灵敏度和分辨率，可以动态实时的提供药物或者代谢物在体内的运输代谢变化。PET的应用和发展离不开PET显像药物，标记显像药物所用放射性核素氟-18(18F)以其具有相对长的半衰期、允许有较充足的药物标记和显像研究时间、其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变等优点受到人们的关注。目前，临床中使用的18F标记的肿瘤PET显像剂主要有18F-FDG、18F-FET、18F-FLT、18F-FMISO及18F-BPA等，这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果，然而这些临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如18F-FDG会产生假阳性、18F-FET只对脑肿瘤显像效果较好，等等。因此，开发和筛选其它适宜的18F标记药物前体以及成功标记18F的工作成为了目前研究的重点。作为一类重要的胸腺嘧啶化合物，3’-脱氧-3’-氟代胸腺嘧啶脱氧核苷(FLT)能够和胸腺嘧啶一样进入细胞内，并被胸腺嘧啶激酶(TK-1)磷酸化，与胸腺嘧啶核苷相比其不能进一步参与DNA的合成，也不能通过细胞膜返回组织液而被滞留在细胞内，使得它在细胞内被捕集，从而提供了细胞增生的可测性。因此，本专利技术人根据等电子体原理，尝试对FLT进行修饰，得到一系列FLT的含硼类似物。初步研究表明，该类化合物易于制备、成本低，并具有良好的生物性能，在肿瘤细胞摄取、积累和保留方面都优于BPA，并没有出现任何毒性的迹象，在BNCT方面具有良好的应用前景。此外，该类化合物经过放射性元素如18F标记后得到的化合物有望成为临床潜在的正电子发射断层扫描肿瘤(PET)显像剂，为恶性肿瘤的诊断、良恶性疾病的鉴别和全身转移病灶的探查等创造了有利条件。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供用于硼中子俘获治疗(BNCT)的化合物。另一个目的是提供具有对肿瘤细胞有高选择性和/或较长保留时间的化合物。再一个目的是提供稳定和/或无毒的化合物。本专利技术的还一个目的是提供包含所述化合物的药物组合物，以及提供所述化合物在BNCT中的用途。进一步的目的是提供由可商业化购买的原料制备所述化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供用于肿瘤正电子发射计算机断层扫描肿瘤显像剂。本专利技术的还一个目的是提供包含所述化合物的在用于制备正电子发射断层扫描所用药物的用途。上述提及的目的以及在研究了以下说明书后对本领域技术人员来说应是显而易见的本专利技术的其他目的，是通过根据式(Ⅰ)的化合物实现的：其中：R1为H或R2为H或C1-C3烷基；及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。根据式(Ⅰ)的化合物是通过包括以下步骤的制备方法来实现的，具体为：(1)缩合反应：(2)氨解反应：(3)成环反应：根据式(Ⅰ)的化合物适用于BNCT中，BNCT可以被用于治疗很多种类的肿瘤。利用上述式(Ⅰ)所定义的化合物使用BNCT所能治疗的肿瘤类型包括：源于中枢神经系统的肿瘤，优选神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经外胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；脑转移瘤。也可以在BNCT中使用如式(Ⅰ)所定义的化合物治疗例如恶性肿瘤或转移性肿瘤进程，优选脑胶质瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、肉瘤、乳腺癌或转移性肝癌。术语“硼中子俘获治疗”(BNCT)是指一种肿瘤治疗方法，其包括将含硼化合物给药于需要进行治疗的对象和用热中子辐射所述对象的步骤。术语“肿瘤”是指细胞增殖不受控制的并且累进的组织的生长。不受控制的繁殖即一种不同于正常细胞繁殖的状态，例如一种细胞繁殖率明显增加的状态。术语“累进的”是指强烈地进展或增加。术语“肿瘤细胞”是指组织学中的细胞。术语“肿瘤治疗”是指对肿瘤引起或与肿瘤相关的疾病的治疗。本专利技术的目的还通过根据式(Ⅰ)的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物方面的用途实现。在一个实施方式中，所述药物可以用于治疗源于中枢神经系统的肿瘤，优选神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经外胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；脑转移瘤。或者，该药物可以用于治疗恶性肿瘤或转移性肿瘤进程，优选脑胶质瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、肉瘤、乳腺癌或转移性肝癌。以上所提到的治疗可以作为单独的治疗而应用，或者除了硼中子俘获治疗之外的其他常规的手术或化学疗法。本专利技术中式(Ⅰ)所示结构中所述的F为18F，即具有下式(Ⅱ)所示的结构：其中：R1为H或R2为H或C1-C3烷基；及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。根据式(Ⅱ)化合物是通过包括以下步骤的制备方法来实现的，具体为：用K222和K2CO3的乙腈水溶液淋洗18F-富集的QMA柱，乙腈共沸除水后，用K2CO3，K222，[18F]-F-的混合物与化合物(Ⅰ)在乙腈溶液中，在加热条件下反应制得化合物(Ⅱ)。进一步地，该制备方法是通过用15mgK222和3mgK2CO3的乙腈1mL和水0.5mL的混合液作为洗脱剂获得放射性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含硼化合物，其特征在于具有如下式（Ⅰ）所示的结构：其中：R1为H或；R2为H或C1‑C3烷基；及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。

【技术特征摘要】
1.一种含硼化合物，其特征在于具有如下式（Ⅰ）所示的结构：其中：R1为H或；R2为H或C1-C3烷基；及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。2.如权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于所述F为18F，具有如下式（Ⅱ）所示的结构：其中：R1为H或；R2为H或C1-C3烷基；及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。3.制备如权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）缩合反应：；（2）氨解反应：；（3）成环反应：。4.制备如权利要求2所定义的式（Ⅱ）化合物的方法，其特征在于制备路线如下所示：包括：（1）将化合物（I）在碱性溶液中水解得到化合物（Ⅲ）；（2）用K222和K2CO3的乙腈水溶液淋洗18F-富集的QMA柱，乙腈共沸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王正，罗志刚，李世红，徐建锋，
申请(专利权)人：南京江原安迪科正电子研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32