芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体而言涉及芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途。其中芳氨代葡萄糖衍生物，具体涉及如式Ⅰ所示的化合物。本发明专利技术还涉及芳氨代葡萄糖衍生物的制备方法，以及芳氨代葡萄糖衍生物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，尤其对人皮肤鳞状细胞癌细胞、人肺癌细胞、人结肠癌细胞有显著地抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖衍生物、其制备方法，及其在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
技术介绍
癌症的治疗长期以来是一个世界性的难题。细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。例如，以酪氨酸激酶为药靶的抗肿瘤化合物吉非替尼[AstraZeneca,London,U.K.,http://www.astrazeneca.com/]、埃罗替尼[Roche,Ltd,Basel,Switzerland,http://www.roche.com/]、拉帕替尼[WO99/35146]等已成功用于多种肿瘤的临床治疗。但是，一些针对某一靶标的药物使用一段时间后，会产生明显的耐药性[Bioorganic&MedicinalChemistry2012,20,3756–3767]，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现结构新颖，低毒的抗肿瘤化合物仍被迫切地期待。基于以上原因，本专利技术人经过长期试验研究，合成得到了一类芳氨代葡萄糖衍生物。通过对这些芳氨代葡萄糖衍生物的肿瘤细胞生长抑制活性实验，发现这类化合物具有良好的抗肿瘤活性，有望用于肿瘤的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供了一种结构为式Ⅰ所示的1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖衍生物及其盐：其中，R1选自C1-C4烷基、氢；R2选自卤素、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基；R3选自卤素、C1-C4烷基、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7独立地选自C1-C4烷基；且当R2选自卤素时，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7独立地选自C1-C4烷基；当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6,R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、C1-C4烷基；R4、R5各自独立的选自氢、C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1选自甲基或氢。在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7选自乙基；在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基；在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基；在一些实施方案中，当R2选自氯时，其中R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在一些实施方案中，当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、甲基；在一些实施方案中，当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6选自乙基，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基，R3选自氯、甲基。在一些实施方案中，其中R4、R5各自独立的选自氢、甲基；在一些实施方案中，其中R4、R5各自独立的选自氢。一些实施方案中，式Ⅰ化合物选自下列化合物，R1选自甲基或氢，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7选自乙基，R4、R5各自独立的选自氢、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自氯。在上述实施方案中优选的实施方案为，R4、R5各自独立的选自氢。在另一些实施方案中，式Ⅰ化合物选自下列化合物，其中，R1选自甲基或氢，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、甲基，R4、R5各自独立的选自氢、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自氯、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6选自乙基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R4、R5各自独立的选自氢。优选的通式Ⅰ化合物或其盐，优选药物可接受的化合物举例如下，但不局限于下列化合物：术语“药学上可接受的盐”，是指在向接受者给药时，能够(直接或间接)提供本文所述化合物的盐。其保持游离态碱(酸)的生物有效性与性质，且不会在生物学或其他方面是不期望的。然而，应当理解，通式I化合物的非药学上可接受的盐由于其可用于制备药学上可接受的盐因而也落入本专利技术范围内。式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸等；所述的有机酸包括但不限于甲酸，乙酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，乳酸，甲磺酸或4-甲基苯磺酸等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯。术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。所述烷基优选具有1-4个碳原子的C1-4烷基。所述烷基为非取代烷基。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基等等。本专利技术另一方面提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括将化合物Ⅰ-5溶解在有机溶剂中，并在还原剂存在条件下，与1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖发生反应，其中R1、R2、R3、R4、R5定义与通式Ⅰ相同，其中，有机溶剂选自甲醇，还原剂选自氰基硼氢化钠。本专利技术再一方面提供一种式Ⅰ-5的化合物用于制备式Ⅰ化合物的用途。本专利技术再一方面提供一种式Ⅰ-5化合物的制备方法，包括反应a和反应b，其中R1、R2、R3、R4、R5定义与通式Ⅰ相同，R2′、R3′分别独立地选自-C4H4S-Ph-F、-Ph-O-R′，R′独立地选自C1-C4烷基，在一些实施方案中，R2′、R3′选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基、4-乙氧基苯基、2-乙氧基苯基。a反应中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6,R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、C1-C4烷基，具体反应步骤如下：b反应中，R2选自卤素，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的新化合物或其盐：其中，R1选自C1‑C4烷基、氢；R2选自卤素、‑CH2‑C4H4S‑ph‑F、‑CH2‑ph‑O‑R6，R6独立地选自C1‑C4烷基；R3选自卤素、C1‑C4烷基、‑CH2‑C4H4S‑ph‑F、‑CH2‑ph‑O‑R7，R7独立地选自C1‑C4烷基；当R2选自卤素时，R3选自‑CH2‑C4H4S‑ph‑F、‑CH2‑ph‑O‑R7，R7独立地选自C1‑C4烷基；当R2选自‑CH2‑C4H4S‑ph‑F、‑CH2‑ph‑O‑R6，R6独立地选自C1‑C4烷基时，R3选自卤素、C1‑C4烷基；R4、R5各自独立的选自氢、C1‑C4烷基。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的新化合物或其盐：其中，R1选自C1-C4烷基、氢；R2选自卤素、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基；R3选自卤素、C1-C4烷基、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7，R7独立地选自C1-C4烷基；当R2选自卤素时，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7，R7独立地选自C1-C4烷基；当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、C1-C4烷基；R4、R5各自独立的选自氢、C1-C4烷基。2.权利要求1所述的新化合物，其中R1选自甲基或氢。3.权利要求1所述的新化合物，R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7，R7选自乙基。4.权利要求3所述的新化合物，R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。5.权利要求4所述的新化合物，R2选自卤素时，其中R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。6.权利要求5所述的新化合物，R2选自氯。7.权利要求1所述的新化合物，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，其中R3选自卤素、甲基。8.权利要求7所述的新化合物，R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宝林，孙宝丽，王丽丽，张喜全，顾红梅，张娅玲，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32