本发明专利技术公开了一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I中，其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明专利技术的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，实现了环丙氟喹诺酮骨架与α，β-不饱和酮骨架的有效拼合，进而构筑了新的氟喹诺酮“类查尔酮”化合物，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性，并降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，同时还涉及一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，具有α，β-不饱和酮结构特征的查尔酮类化合物作为天然有效成分，因具有多种药理活性而被关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的α，β-不饱和酮类，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，提高其生物利用度和活性，本专利技术用氟喹诺酮药物环丙沙星的优势药效团—1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪)-喹啉-4(1H)-酮骨架作为α，β-不饱和酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。为此，本专利技术的目的是提供一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，以式II所示的环丙沙星为原料制备而成，具体制备步骤如下：1)将式Ⅱ所示的环丙沙星与甲醛和甲酸发生哌嗪甲基化反应制得式Ⅳ所示N-甲基环丙沙星：步骤1)可以参照文献(杨勇.喹诺酮C-3[1，3，4]三唑硫醚及衍生物的合成和抗肿瘤活性研究。硕士论文，河南大学，2011年.)的方法制备，具体过程如下：2)将式式Ⅳ所示的N-甲基环丙沙星依次经硼氢化钠还原脱羧、甲酰化、氧化等反应制得式Ⅲ所示的氟喹诺酮-3-甲醛：步骤2)可以参照文献(KondoH,SakamotoF,etal.Studiesonprodrugs.7.Synthesisandantimicrobialactivityof3-formylquinolonederivatives,J.Med.Chem.1988,31,221～225.)前药研究.7.3-甲酰基喹诺酮衍生物的合成及抗微生物活性)的方法制备，具体过程如下：3)将式Ⅲ所示氟喹诺酮-3-甲醛与Ⅴ所示的芳香基乙酮在碱的催化下在无水乙醇中进行羟醛缩合反应，待反应完全后，经处理制得式Ⅰ所示目标化合物，过程如下：其中，式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。步骤3)中式Ⅰ所示目标化合物的通用合成制备操作步骤为：取1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛(III)1.0g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入芳基乙酮Ⅴ(3.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应24h，放置室温，滤集产生的固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶目标物式Ⅰ。作为进一步的改进，式Ⅲ所示的氟喹诺酮-3-醛与芳基乙酮Ⅴ的摩尔为1:1.0～1.2。所述的碱性催化剂为哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉、乙酸钾和乙酸钠中的至少一种。所述的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。本专利技术的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮骨架与α，β-不饱和酮药效团有效的结合，设计合成了N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式实施例11-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-苯甲酰-乙烯-1-基)-喹啉-4(1H)-酮(I-1)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为苯基。该化合物的制备方法为：以苯乙酮(0.43g，3.6mmol)替代芳基乙酮式Ⅴ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物(I-1)，产率65.7％，m.p.143～145℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.17～1.35(4H，m，环丙基-H)，2.24(3H，s，N-CH3)，2.67～3.34(8H，m，哌嗪-H)，3.67(1H，m，环丙基-H)，7.13～7.65(6H，m，Ph-H和8-H)，7.86(1H，d，5-H)，8.03～8.76(3H，m，1’-H、2’-H和2-H)；MS(m/z)：432[M+H]+，计算(C26H26FN3O2)：431.53。实施例21-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-2)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为对甲氧基苯基。该化合物的制备方法为：以4-甲氧基-苯乙酮(0.45g，3.0mmol)替代芳基乙酮式Ⅴ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物(Ⅰ-2),产率68.6％，m.p.151～153℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.18～1.36(4H，m，环丙基-H)，2.25(3H，s，N-CH3)，2.87～3.35(8H，m，哌嗪-H)，3.68(1H，m，环丙基-H)，3.88(3H，s，OCH3)，7.56～7.85(5H，m，Ph-H和8-H)，8.08(1H，d，5-H)，8.15～8.86(3H，m，1’-H、2’-H和2-H)；MS(m/z)：462[M+H]+，计算(C27H28FN3O3)：461.54。实施例31-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3，4-二氧亚甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-3)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为3，4-(二氧亚甲基)苯基。该化合物的制备方法为：以3，4-二氧亚甲基-苯乙酮(0.53g，3.2mmol)替代芳基乙酮式Ⅴ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物物(I-3),产率73.8％，m.p.172～174℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.18～1.38(4H，m，环丙基-H)，2.31(3H，s，N-CH3)，3.06～3.38(8H，m，哌嗪-H)，3.71(1H，m，环丙基-H)，6.23(2H，s，OCH2O)，7.66～7.87(4H，m，Ph-H和8-H)，8.08(1H，d，5-H)，8.21～8.87(3H，m，1’-H、2’-H和2-H)；MS(m/z)：476[M+H]+，计算(C27H26FN3O4)：475.52。实施例41-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-4)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为3，4，5-三甲氧苯基。该化合物的制备方法为：以3，4，5-三甲氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑甲基环丙沙星的α，β‑不饱和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的结构通式：其中，芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。
【技术特征摘要】
1.一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的结构通式：其中，芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。2.根据权利要求1所述的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮类衍生物，其具体特征在于以以下结构的典型化合物：3.根据权利要求1或2所述的一种N-甲基环丙沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，其特征在于：以式Ⅱ所示的环丙沙星为原料制备而成，具体制备步骤如下：将式Ⅱ所示的环丙沙星依次经甲基化、硼氢化钠还原脱羧、甲酰化、氧化等反应制得式Ⅲ所示的氟喹诺酮-3-甲醛：2)将式Ⅲ所示的氟喹诺酮-3-甲醛与芳香基乙酮在碱的催化下在无水乙醇中回流反应12～...
【专利技术属性】
技术研发人员：王建军，胡国强，闫强，吴书敏，倪礼礼，杨彤，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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