一种碘美普尔杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式（1）碘美普尔杂质N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。结构式如下：通过对碘美普尔杂质的合成，为碘美普尔杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘美普尔的质量标准，为碘美普尔的用药安全提供重要指导。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种碘美普尔制备过程中产生的杂质N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。
技术介绍
碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X射线造影剂，可广泛地应用于血管内、蛛网膜下和体腔内造影，分别于1993年5月在意大利和1992年12月在英国被批准上市，2006年批准进口，在临床上得到了较为广泛的应用。碘美普尔与现今市场上同类型的非离子型造影剂（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压以及较低的粘度，可制成高达400mg（I）/ml的高浓度制剂，具有更优异的造影效果，因此，碘美普尔具有广阔的应用市场。然而，碘美普尔及其类似的造影剂作为高浓度的大输液使用，微量的杂质都会聚集放大成一个相对较大的量，可能引起严重的不良反应。所以规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围内，将直接关系到碘美普尔的质量及应用安全。因此，对于碘美普尔杂质的合成意义重大，它可以作为杂质对照品用于碘美普尔生产中杂质的定性及定量分析，从而提高碘美普尔的质量标准，为人民群众的安全用药提供重要的指导。
技术实现思路
本专利技术提供了一种碘美普尔杂质N-（1，3-二羟基丙基）-N-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。本专利技术基于在碘美普尔制备过程中，分离出的一种杂质化合物，即N-（1，3-二羟基丙基）-N-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该杂质作为碘美普尔的异构体，在碘美普尔进口质量标准中确定为含量测定的系统适应性杂质。该杂质与碘美普尔结构非常接近，难以直接分离得到足量的高纯度杂质对照品，且迄今还未见该杂质的合成制备报道，为此，本专利技术提供了一种制备该杂质的合成方法，本专利技术制备的式（1）化合物的结构式如下：该杂质是由碘美普尔合成过程中的原料3-氨基-1，2-丙二醇的异构体2-氨基-1，3-丙二醇产生的。3-氨基-1，2-丙二醇的制备是以环氧氯丙烷为原料，经水解、氨化得到，因为开环位置的不同，有少量的2-氨基-1，3-丙二醇生成，在碘美普尔酰胺化反应时引入，再经后续反应最终生成了杂质式（1）化合物。碘美普尔的制备过程（参考专利US4352788）如下：本专利技术以碘美普尔合成中间体式（2）化合物为起始原料，通过分别与3-氨基-1，2-丙二醇和2-氨基-1，3-丙二醇反应得到碘美普尔杂质式（1）化合物。本专利技术的合成路线尚未见报道，式（2）化合物与3-氨基-1，2-丙二醇反应生成单一酰化的式（3）化合物以及羟基的全酯化是本合成路线的关键。本专利技术的合成路线如下：本专利技术的合成方法，包括以下步骤：第一步：采用式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，经过分离纯化，得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇钠甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2,3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品经过纯化得到式（1）化合物碘美普尔杂质纯品。在上述合成路线中，式（2）化合物可通过碘美普尔的制备过程容易地合成。优选地，本专利技术包括以下合成步骤：第一步：酰化和酯化反应：式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇在0-5℃保温反应1h，接着加入醋酐，在25-30℃保温反应2h，TLC监控至原料反应完毕。加入水和二氯甲烷，分层，水洗二氯甲烷层，再减压蒸干二氯甲烷得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯粗品。式（3）化合物粗品经过硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯=3：1），得到式（3）化合物精制品。第二步：酰化和酯化反应：式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯与2-氨基-1，3-丙二醇在20-25℃保温反应1h，接着加入醋酐，在25-30℃保温反应2h，TLC监控至原料反应完毕。加入水和二氯甲烷，分层，水洗二氯甲烷层，再减压蒸干二氯甲烷得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。第三步：醇解反应：式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于甲醇，加入30%的甲醇钠甲醇溶液，调节pH8-9，于20-30℃搅拌反应1h，反应完毕，调节pH至中性，过滤，滤液减压蒸干，得到目标产物式（1）化合物N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品。第四步：提纯：将上述式（1）化合物粗品用水溶解，加入树脂搅拌0.5h，抽滤，滤液减压蒸干得到式（1）化合物N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺精制品。本专利技术具有以下技术特点：1.因为式（1）化合物与碘美普尔结构相近，直接分离困难，本专利技术从式（1）化合物的合成中间体开始纯化。具体地，在第一步采用硅胶柱层析对式（3）化合物进行了纯化，得到高纯度的单一酰化的式（3）化合物，保证了第二步反应得到纯度较高的式（4）化合物，式（4）化合物醇解后几乎没有碘美普尔的生成。2.式（2）化合物与3-氨基-1，2-丙二醇或2-氨基-1，3-丙二醇反应后的产物水溶性很大，因此第一步和第二步反应都采用了过量的醋酸酐将羟基全酯化，使式（3）和式（4）化合物都呈强疏水性，再通过萃取和水洗，除去溶剂及水溶性杂质，利于分离和纯化。3.第三步的醇解反应后使用阳离子树脂中和甲醇钠，避免了使用无机酸产生与式（1）化合物不易分离的盐；4.第四步的提纯步骤中方便地采用了阴离子树脂，除去了式（1）中占主要的阴离子杂质，直接得到式（1）化合物纯品（HPLC纯度大于99%），无需进一步溶剂精制。本专利技术设计的合成路线反应条件温和，操作简单，得到的式（1）化合物质量稳定、纯度高，可以作为碘美普尔检测过程中的杂质对照品，对碘美普尔的质量控制和用药安全具有重要意义。具体实施方式：实施例1：式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（1）所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：采用式（2）化合物5‑[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰氯与3‑氨基‑1，2‑丙二醇反应，再与醋酸酐反应，经过分离纯化，得到式（3）化合物3‑N‑（2，3‑二乙酰氧基丙基氨甲酰基）‑5‑[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑2，4，6‑三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物与2‑氨基‑1，3‑丙二醇反应，再与醋酸酐反应，得到式（4）化合物N‑（1，3‑二乙酰氧基丙基基）‑N’‑（2，3‑二乙酰氧基丙基）‑5‑[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇钠甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N‑（1，3‑二羟基丙基）‑N’‑（2,3‑二羟基丙基）‑5‑[（羟基乙酰基）甲基氨基]‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品经过纯化得到式（1）化合物碘美普尔杂质纯品。

【技术特征摘要】
1.一种式（1）所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：采用式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，经过分离纯化，得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇钠甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N-（1，3-二羟基丙基）-N’-（2,3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品经过纯化得到式（1）化合物碘美普尔杂质纯品。2.权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：酰化和酯化反应：式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇在-10～10℃保温反应1～3h，接着加入醋酐，在10～40℃保温反应1～3h，TLC监控至原料反应完毕；加入水和二氯甲烷，分层，水洗二氯甲烷层，再减压蒸干二氯甲烷得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯粗...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳加兵，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50