氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用技术

本发明专利技术提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，该类化合物具有通式(I)的结构，其合成方法包括：先将二乙酰基哌嗪二酮与醛中间体a或者氘醛化合物b发生缩合反应，形成杂环化合物c或者含氘杂环化合物d，再与苯甲醛、氘代苯甲醛类化合物发生缩合反应形成氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物。同时，本发明专利技术也提供了一种高效的高氘代率的氘醛中间体及含氘杂环中间体及其合成方法。经实验证明本发明专利技术提供的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具有影响微管蛋白解聚，治疗难治性实体瘤或淋巴瘤的作用，本发明专利技术提供了研究与开发所述相关化合物的抗肿瘤药物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学和医药
，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
众所周知，血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，因此肿瘤血管系统已成为极具价值的肿瘤治疗靶。一般说来，靶向肿瘤脉管系统的抗肿瘤药物主要包括抗血管生成剂和血管阻断剂(VDAs)，前者可抑制肿瘤新血管的生长，而后者则是靶向破坏为肿瘤细胞供应氧和营养的已有血管网。肿瘤血管具有与正常血管不同的异常结构，其内皮细胞增殖迅速，血管壁变薄而具高渗透性，导致高血流阻力。VDAs则可选择性作用于肿瘤血管内皮细胞，干扰其黏连结合部位和微管骨架，从而影响内皮细胞的迁移、附着和增殖，导致血管的蛋白渗透性和间隙压力增加，引起血浆渗漏、血管直径减小和血液黏滞度提高，最终致使血流进一步减慢，氧和营养供应阻断，导致肿瘤坏死。VDAs可分为配体靶向型VDAs和小分子VDAs两种类型，前者由靶向部分(如抗体、肽或生长因子)和效应子部分(可通过不同机制杀死肿瘤)组成，后者又可进一步分为黄酮类和微管蛋白结合剂。由美国Nereus制药公司研制的Plinabulin(KPU-2，NPI-2358，中文名称：普那布林)便是一种微管蛋白结合剂，是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽Phenylahistin或halimide的合成衍生物，可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管装配，从而破坏内皮细胞骨架，抑制肿瘤血流，但不伤害正常血管系统。Plinabulin结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于MM细胞，使MM细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。Plinabulin也抑制微管形成，及内皮细胞和MM细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。Plinabulin可诱导癌细胞死亡，但不影响其他正常单核细胞的活力。Plinabulin的化学结构式如下:Plinabulin分子式为C19H20N4O2，分子量336.39，CAS号714272-27-2。具有较好的稳定性。氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代对于药物的改善也得到了美国专利与商标局的认可，如氘代利莫那班(Rimonabant)、莫沙比利(Mosapride)、奥昔布宁(Oxybutynin)等专利都已经被批准。研究表明，氘在药物设计中是目前最好的生物电子等排体，并且氘代作用可以减少种群和性别不同引起的药效和毒性差异、减少病人间的个体差异、通过减少有害代谢物降低不良反应事件的发生、还可以减少基因毒性等，因此氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。目前国际上已有多家制药企业在从事氘代新药的研发，并已有多个氘代药物进入临床实验，如CTP-347、CTP-499等。氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。实验证明，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定。携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动，因而强于碳-氢键。这一强度的增加,可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，成为效果更优于原来的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，本专利技术所提供的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具有抑制肿瘤细胞的作用，可以用于制备抗肿瘤的药物。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其具有通式(I)所示结构：其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；R2为氢或氘，R3为氢或氘；X1为氧或硫；X2为NH、氧或硫。进一步的：所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具体为：(3Z,6Z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氟代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-苯甲酰基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-甲氧基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；或(3Z,6Z)-3-(3-三氟甲基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。本专利技术还提供了合成所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其具有通式(Ⅱ)所示结构：其中X为NH、氧或硫。进一步的：所述氘醛中间体具体为：5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛；5-叔丁基-噁唑-4-氘代甲醛或5-叔丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1‑C24烷基、C2‑C24烯基、C2‑C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1‑C24的酰基、C1‑C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N‑单取代或N,N‑双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N‑取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；R2为氢或氘，R3为氢或氘；X1为氧或硫；X2为NH、氧或硫。

【技术特征摘要】
1.氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；R2为氢或氘，R3为氢或氘；X1为氧或硫；X2为NH、氧或硫。2.根据权利要求1所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具体为：(3Z,6Z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪
\t-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-苯基氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯)氘代亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-2,3,5,6-四氘代苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氟代苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-苯甲酰基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘
\t代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-甲氧基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；或(3Z,6Z)-3-(3-三氟甲基苯)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。3.合成权利要求1所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其特征在于：其具有通式(Ⅱ)所示结构：其中X为NH、氧或硫。4.根据权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，孙天文，王世潇，赵建春，蔡兵，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37