一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法，以N‑甲基吡咯烷酮为溶剂，双氰胺和二甲胺盐酸盐为溶质，加入合成釜反应，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥步骤，制备盐酸二甲双胍。采用本发明专利技术制备方法制备盐酸二甲双胍，收率大于96.4 %，产品纯度可大于99.93 %。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是申请号201510197742.2，申请日：2015年4月24日，专利技术名称：“一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法”的分案申请。
本专利技术属于医药化学品合成
，具体地说是涉及一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型的盐酸二甲双胍的生产方法。
技术介绍
盐酸二甲双胍为治疗非胰岛素依赖型糖尿病的降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取，对正常人血糖无明显降糖作用，一般不引起低血糖，比较安全。在糖尿病的防治过程中，盐酸二甲双胍的运用越来越广泛，成为不可替代的口服降糖药。胰岛素抵抗（insulinresistence，IR）是心血管疾病的独立危险因素之一，它与原发性高血压的发生、发展、预后和治疗有密切关系，对IR的干预成为治疗高血压的焦点之一。盐酸二甲双胍能改善IR高血压动物和高血压患者的IR并使血压下降，提示药物改善IR高血压动物和原发性高血压患者的IR后，可产生协同降压作用。盐酸二甲双胍的合成主要反应是双氰胺与二甲胺盐酸盐进行加成，双氰胺与二甲胺盐酸盐反应条件与精制工艺不同，得到的产品收率、纯度、晶型、杂质含量等差距较大。盐酸二甲双胍有工业化应用前景的生产方法有以下几种：1、溶剂法在有机溶剂存在下，双氰胺与二甲胺盐酸盐在不同温度、不同反应时间条件下进行加成反应，粗品经过精制得到医用合格品。使用溶剂主要有如下几种类型。（1）醇类，如异戊醇；正戊醇；环己醇；乙二醇；丙三醇；（2）酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺；（3）二甲基亚砜；（4）苯类化合物，如甲苯，二甲苯；（5）醚类，如乙二醇单甲醚；丙二醇单甲醚；现有技术中无论使用何种溶剂，反应温度一般为130～160℃，反应时间一般为6～12h或更长，粗品精制需要经过盐酸调PH值，活性炭脱色、乙醇重结晶等多道工序，尽管得到的产品其杂质含量这一指标有时候能够符合要求，但工业化生产得到的产品收率偏低，有的仅为85%左右，直接影响了产品的经济效益。有时候一次精制合格品率仅有80%左右，不合格品需要二次精制才能达到质量指标要求但产品的经济效益受到很大影响。2、熔融法在较高温度下，反应原料双氰胺与二甲胺盐酸盐熔化为液体后一步反应生成盐酸二甲双胍。该合成方法工艺原理简单，生产周期短，但仍有如下不足：（1）反应不完全，反应前期原料是固态，反应后期成品是固态，只有短期的均相反应，反应均一性差，成品中为反应的原料所占比例大，给后续精制带来困难；（2）原料转化率低，产品收率低，产品效益差；（3）生产存在安全隐患。双氰胺与二甲胺盐熔化温度超过160℃，两种物料在高于熔点时反应速度快，基本上是瞬间反应，短时间内温度快速上升，会发生冲料等；（4）对设备材质要求苛刻，设备投资过大，生产操作不易控制。现有技术生产盐酸二甲双胍存在的纯度低、收率低、周期长、成本高、生产存在安全隐患、污染环境等不足，在盐酸二甲双胍的生产中，最关键的是双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应，原料二甲胺盐酸盐制备、成品干燥等国内外研究、应用已日趋成熟，其研究价值不如双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应。近几年来，盐酸二甲双胍在用作制备治疗帕金森病药物方面研究有突破性进展，对其纯度和杂质含量提出了更严格的要求；盐酸二甲双胍在合成其它药物方面也有了新的发展，制备盐酸二甲双胍含量高、双氰胺、二甲胺、四聚氰胺等杂质含量低的产品是国内外同行业关注、研究的焦点课题。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种高纯度盐酸二甲双胍制备方法，实现以下专利技术目的：1、制备的产品纯度大于99.93%；2、提高双氰胺与二甲胺盐酸盐转化率，提高盐酸二甲双胍收率，产品收率大于96.4%；3、降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应温度，减少副反应的发生，降低产品中杂质含量；4、简化盐酸二甲双胍粗品精制工艺，缩短产品精制周期；5、提高单台设备效率；6、降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的物料投料比例，降低生产成本，提高产品效益；7、对环境无污染。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法，包括将溶剂和溶质加入合成釜，搅拌、冷却、洗涤、结晶、干燥步骤。以下是对上述技术方案的进一步改进：所述将溶剂和溶质加入合成釜步骤，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，溶质为双氰胺和二甲胺盐酸盐。所述的双氰胺、二甲胺盐酸盐、N-甲基吡咯烷酮重量比为：1:0.975～1.025:1.8～4.5。所述的洗涤步骤中，乙醇加入量为双氰胺重量的3-5.5倍。所述的搅拌步骤包括二次升温步骤，所述二次升温步骤，合成釜温升至62-65℃。所述的搅拌步骤还包括初次调节真空度步骤，所述的初次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.03-0.045MPa。所述的搅拌步骤还包括三次升温步骤，所述的三次升温步骤将合成釜温升至75-79℃。所述的搅拌步骤还包括二次调节真空度步骤，所述的二次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.06MPa。所述的搅拌步骤还包括二次搅拌步骤，所述的二次搅拌步骤，调节搅拌转速80-100转/分，搅拌反应60-90分钟；所述的结晶步骤中，初次降温，结晶釜温降至40-50℃；二次降温，将釜温降至0-10℃。采用所述方法制备的盐酸二甲双胍纯度大于99.93%。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：1、产品纯度大于99.93%。在合成釜温度62-65℃时对反应系统抽真空，除去溶剂中、原料中及反应体系中微量水分，有效避免了双氰胺在高于80℃（常压）时分解产生NH3进而生成NH4Cl残留在产品中影响产品质量。降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应温度，减少因温度太高而引起双氰胺多聚体的生成、氯化铵生成等副反应，降低杂质含量。加成反应完毕，通过设定不同搅拌速度、不同降温梯度，不同降温停留时间等措施，使析出的盐酸二甲双胍晶体颗粒均匀，晶型均匀，结晶过程易于控制，用于做成片剂压片时片剂硬度高。2、产品收率大于96.4%。以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，采用低真空、低温条件下双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应，反应速度快，反应时间短，副反应及副产物量减少，原料转化率提高。成品均采用真空条件下干燥，干燥速度快，溶剂去除彻底，粉尘回收使用，提高了产品收率以及经济效益。3、单台设备效率提高。双氰胺与二甲胺盐酸盐转化率提高，提高了盐酸二甲双胍收率，提高了单台设备效率。4、生产周期缩短。离心甩出的盐酸二甲双胍粗品采用80-95%乙醇洗涤后离心，然后在减压条件下烘干，制得澄清度符合要求的产品，省去了现有工艺用稀盐酸调节pH值、用活性炭脱色等工序，减少了成品的损耗。简化盐酸二甲双胍粗品精制工艺，缩短产品精制周期。5、母液可以多次循环使用，不影响制备的产品的质量。离心甩出盐酸二甲双胍后的母液可以多次循环使用，视母液循环次数以及加成反应情况适当补充新鲜溶剂，产品质量不受影响。降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的物料投料比例，降低生产成本，提高产品效益。加成反应完毕、降温、离心得到的母液循环使用；粗品仅仅使用乙醇进行精制，乙醇精制后离心得到的溶剂进过简单蒸馏，乙醇回用，含有产品的N-甲基吡咯烷酮回到加成反应过程继续使用。6、生产温度下降，反应温度比常压操作降低25-55℃。采用N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在低真空将原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法，其特征在于：所述方法包括结晶；所述结晶步骤中，初次降温，结晶釜温降至40‑50℃； 二次降温，将釜温降至0‑10℃，采用所述方法制备的盐酸二甲双胍纯度大于99.93%；所述生产方法，包括初次搅拌；所述初次搅拌，调节搅拌转速50‑60转/分。

【技术特征摘要】
1.一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法，其特征在于：所述方法包括结晶；所述结晶步骤中，初次降温，结晶釜温降至40-50℃；二次降温，将釜温降...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨荣华，陈红余，郭学阳，杨明晖，张秀玲，吕俊峰，
申请(专利权)人：泰山医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37