一种合成苯甘氨酸类衍生物及方法技术

本发明专利技术公开了一种合成α‑苯甘氨酸衍生物类化合物的方法。在醋酸钯的催化下，以α‑苯基‑α‑吡啶酰胺甘氨酸甲酯为底物，吡啶酰胺为导向官能团，在底物苯环的邻位上进行C‑H双官能团化，包括芳基化、烷氧基化、卤化。本发明专利技术能有效地合成含手性中心的氨基酸小分子，达到对氨基酸侧链进行修饰的目的。此方法条件温和，省去了预官能团化过程，减少了反应步骤，具有较高的原子经济性。对简单的氨基酸小分子结构进行修饰，得到稍复杂的氨基酸类衍生物，可进一步用于医药或全合成等研究，在药物化学等领域具有较高的潜在价值和广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成化学
，具体涉及一种合成苯甘氨酸类衍生物及方法。
技术介绍
苯甘氨酸类衍生物是一类重要的医药中间体，常用于合成氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等β-内酰胺类抗生素，也用于合成多肽激素和多种农药，在生物化学、药物化学等领域具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。近年来，随着生物体化学的不断深入研究，氨基酸这类小分子生物活性物质逐渐引起人们关注。利用化学合成方法对简单的氨基酸结构进行修饰与改造，得到系列氨基酸类衍生物，从而应用于生物肽或药物研究，具有十分重要的意义。其中，通过过渡金属催化的C-H活化对氨基酸进行官能团化相较于传统的化学合成方法，在一定程度上展现了其高效性、易操作性、原子经济性等优势。目前常见报道的利用C-H活化方法修饰的氨基酸结构有苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等天然氨基酸。2009年，Smith和Maleczka首次利用金属铱催化C-H活化选择性地在N-Boc-色氨酸甲酯的C-2位合成C-B键。(VenkataA.Kallepalli,FengShi,SulagnaPaul,EdithN.Onyeozili,RobertE.Maleczka,Jr.,andMiltonR.Smith,III.J.Org.Chem.2009,74,9199.)随后铱催化C-H活化被应用于苯丙氨酸、含芳杂环的氨基酸等。2010年，Vickers等报道了钯催化的N-三氟乙酰胺导向的苯丙氨酸、酪氨酸、苯基丁氨酸的邻位C-H乙酰氧化。(ChrisJ.Vickers,Tian-ShengMei,andJin-QuanYu.Org.Lett.2010,12,2511.)2008年，Yu课题组将钯催化的C-H碘化应用于苯丙氨酸和酪氨酸，此处用的碘源为醋酸碘苯。(Li,Jiao-Jie,Tian-ShengMei,andJin-QuanYu.Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,6452.)2009年，Bedford等报道了铑催化的酪氨酸邻位的芳基化。(BedfordRB,HaddowMF,WebsterRL,MitchellCJ.J.Org.Biomol.Chem.2009,7,3119.)随后色氨酸和组氨酸的芳基化也被报道，用的是钯催化剂，但反应体系中含配体酸碱添加剂，还需要微波等，稍显复杂。(SaraPreciado,LorenaMendive-Tapia,FernandoAlbericio,andRodolfoLavilla.Org.Chem.2013,78,8129.)(AmitMahindra,NitinBagra,andRahulJain.J.Org.Chem.2013,78,10954.)2006年，Reddy等报道的钯催化的sp3C-H芳基化条件，用到醋酸钯、醋酸银、碘苯试剂。(B.V.SubbaReddy,LeletiRajenderReddy,and,andE.J.Corey.J.Org.Lett.2006,8,3391.)2015年，Yu课题组报道了钯催化的α-苯甘氨酸的烯基化，反应需要配体并在氧气(1atm)中进行，得到单烯基化产物。(DastbaravardehN,TobaT,FarmerME,Yu,Jin-Quan.J.Am.Chem.Soc.2015,137,9877-9884.)2016年，Chen课题组报道了钯催化的官能团导向的α-氨基酸的sp3C-H烷基化、烷氧基化，其中烷氧基化不涉及以苯甘氨酸为底物，且需加入醋酸添加剂。(GangHe,BoWang,WilliamA.Nack,andGongChen.Acc.Chem.Res.2016,49,635-645.)2014年，Chen课题组报道了钯催化的苄胺的卤化，反应体系用到过硫酸钾、卤酸钾、卤化钠等，较复杂。(ChengxiLu,Shu-YuZhang,GangHe,WilliamA.Nack,GongChen.Tetrahedron70(2014)4197e4203.)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种条件温和、较高产率、绿色环保的合成α-苯甘氨酸衍生物及方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种合成苯甘氨酸衍生物的方法，I式所示的目标产物是通过式II所示的D-苯甘氨酸与甲醇反应生成α-苯甘氨酸甲酯，再与式III所示的2-吡啶酰氯反应生成式IV所示的α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(a)芳基化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、碘苯或取代碘苯、醋酸钯、醋酸银加入到叔戊醇溶液中，反应得双取代芳基化产物，具有较高选择性，部分伴有少量单取代芳基化产物出现，反应通式为：优选地，以α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的摩尔量为基准(1.0equiv.)，醋酸钯的摩尔用量为0.05～0.1equiv.，醋酸银的摩尔用量为1.5～2.5equiv.；碘苯或取代碘苯的摩尔用量为3.0～5.0equiv.；(b)烷氧基化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、醋酸钯、醋酸碘苯加入至醇和甲苯的混合溶液中，反应得双取代烷氧化产物，具有较高选择性，部分伴有少量单烷氧化产物出现，反应通式为：优选地，以α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的摩尔量为基准(1.0equiv.)，醋酸钯的摩尔量为0.05～0.1equiv.，醋酸碘苯的摩尔量为3.0～3.5equiv.，溶剂的体积比为醇：甲苯＝4：1；(c)卤化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、醋酸钯、NBS加入到DCE溶液中，反应得双取代卤化产物，反应式为：优选地，以α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的摩尔量为基准(1.0equiv.)，醋酸钯的摩尔量为0.05～0.1equiv.，N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔量为3.0～4.0equiv.。优选地，所述的α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV通过如下步骤合成：第一步，将D-2-苯基甘氨酸加入甲醇溶剂中，冰浴条件下缓慢加入氯化亚砜，溶液由白色悬浊液变为澄清，常温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去过量溶剂，用二氯甲烷旋蒸两次，带走多余氯化亚砜，得到产物D-2-苯基甘氨酸甲酯。第二步，常温搅拌下缓慢将氯化亚砜加入吡啶甲酸中，85℃下回流反应过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，所得红色固体为2-吡啶甲酰氯。第三步，将D-2-苯基甘氨酸甲酯溶于二氯甲烷，加入三乙胺，搅拌下缓慢分批加入至吡啶酰氯的二氯甲烷溶液中，室温下反应过夜，溶液变为棕色。反应结束后，用饱和NaHCO3洗涤有机相，用二氯甲烷反萃3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯。优选地，所述的α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV合成步骤中，第一步中的D-苯甘氨酸的摩尔量为第二步中的吡啶甲酸的摩尔量的1.19equiv.，第二步中，三乙胺的摩尔量为吡啶甲酸的摩尔量的1.1equiv.。与现有技术相比，本专利技术的显著效果如下：(1)采用广泛易得、便宜的D-苯甘氨酸为起始原料，利用过渡金属钯催化的碳氢活化的反应方法，反应条件温和，操作简便，原子经济性高，避免的常规的C-H的预活化，同时显著提高了产率，部分产率高达99％。(2)首次采用醋酸钯作催化剂参与苯甘氨酸的C-H官能团化，对苯甘氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成苯甘氨酸类衍生物的方法，其特征在于，以α‑苯基‑α‑吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV为底物，通过过渡金属催化的碳氢活化得到苯甘氨酸类衍生物I

【技术特征摘要】
1.一种合成苯甘氨酸类衍生物的方法，其特征在于，以α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV为底物，通过过渡金属催化的碳氢活化得到苯甘氨酸类衍生物I2.根据权利要求1所述的合成苯甘氨酸类衍生物的方法，所述的碳氢活化包括芳基化、烷氧基化或卤化，具体步骤如下：(a)芳基化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、醋酸钯、醋酸银、碘苯或取代碘苯溶于叔戊醇中，在100℃～130℃油浴加热搅拌下反应12～24h，反应结束后过短硅胶柱，旋干溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得纯产物；(b)烷氧基化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、醋酸钯、醋酸碘苯溶于伯醇或仲醇与甲苯的混合液，80℃～120℃下反应3h～6h，反应结束后过短硅胶柱，旋干溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得纯产物；(c)卤化：将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯IV、醋酸钯、N-溴代琥珀酰亚胺溶于1,2-二氯乙烷中，100℃～130℃下反应24～36h，反应结束后过短硅胶柱，旋干溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得纯产物。3.根据权利要求2所述的一种合成苯甘氨酸类衍生物I的方法，其特征在于，所述的芳基化中，以底物α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的摩尔量为基准，醋酸钯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜超，曾晚婷，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32