吲哚啉类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种由以下通式1表示的吲哚啉类化合物的制备方法，所述方法通过采用一氯化碘、乙炔基三甲基硅烷等反应试剂成功地通过4步骤反应以高收率获得了6‑氯‑5‑甲基吲哚啉。根据本发明专利技术的吲哚啉衍生物的合成方法相对于现有技术而言减少了反应步骤，同时提高了反应产率。另外，反应条件温和，易于控制，有利于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种吲哚啉类化合物的制备方法。
技术介绍
吲哚啉及其衍生物是一类合成医药、农药、感光处理和染料等领域的重要中间体，特别是在药物合成领域中，吲哚啉往往作为重要的药物中间体，用来合成例如6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰]-吲哚啉(SB-242084)等抑制剂。可以用于预防和治疗心律失常等心脏疾病。另外，吲哚啉及其衍生物还往往可以用于预防和治疗血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、多药耐药性抑制剂等。目前科研人员已经对吲哚啉及其衍生物的合成进行了大量研究，例如在文献JournalofMedicinalChemistry,1998,41(10):1598-1612.中Steven等人提出了关于6-氯-5-甲基吲哚啉的合成路线如下：其中产物再与氰基硼氢化钠进行加氢反应得到(6-氯-5-甲基吲哚啉)，因此要经过5个步骤且最终化合物6-氯-5-甲基吲哚啉的收率只有10％左右。反应步骤繁琐，效率太低，不利于大规模工业化生产。因此针对现有技术的缺陷，仍然需要开发一种更经济高效的合成方法。
技术实现思路
针对上述现有技术的问题，根据本专利技术的一个方面，提供了一种新颖的由以下通式1表示的吲哚啉类化合物的合成方法，所述方法如下反应式进行：其中取代基R为C1至C6的烷基；取代基X为卤素。优选地，取代基R为C1至C3的烷基；取代基X为氯或溴。优选地，取代基R为甲基或乙基；取代基X为氯。1)在冰浴下，将化合物A加入一定溶剂中形成溶液，然后向其中滴加一氯化碘(ICl)的二氯甲烷(DCM)溶液，控制滴加速度，保持稳定反应温度在5℃以下。加完后，室温反应1个小时，TLC(PE/EA＝20/1)检测原料几乎消失。反应液用质量百分比浓度为40％的NaOH溶液调pH至8-9，再用饱和亚硫酸钠溶液洗至黄色。分层取二氯甲烷相，水相再用DCM萃取至少一次，合并有机相，合并的有机相再用去离子水洗至少一次，饱和盐水洗至少一次，然后干燥旋干。石油醚打浆得化合物B，直接用于下一步反应。2)向反应器中依次加入化合物B、乙炔基三甲基硅烷、三乙胺、碘化亚铜和二三苯基磷二氯化钯，N2置换，室温反应1至6h，优选为1至4h，更优选为1至2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应。完成后反应液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯:石油醚(两者的质量比例为1:20)柱层析纯化，得棕色固体化合物C。3)向反应器中依次加入化合物C、CuI和二甲基甲酰胺(DMF)，N2置换，80-160℃反应4-24h，优选为100-150℃反应8-20h，更优选为125-140℃反应14-18h。TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，冷至室温后倒入冰水中，加入乙酸乙酯(EA)萃取，搅拌均匀后过滤取滤液，再分层取EA相，水洗至少一次，饱和食盐水洗至少一次，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化，甲基叔丁基醚(MTBE)打浆，过滤取滤饼，得浅棕色固体化合物D用于下一步反应。4)将化合物D加入醋酸(AcOH)中形成溶液，然后加入氰基硼氢化钠，N2置换，室温反应约0.5至4h，优选为约0.5至2h。TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，再加入乙酸乙酯(EA)，并用5N的NaOH溶液调至碱性，pH约为8，分液取有机相，再用水洗至少一次，饱和食盐水洗至少一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得棕色固体化合物E。步骤1)中所述溶剂为醇类或醚类有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、甲醚或乙醚等。根据本专利技术的另一个方面，提供了一类由以下通式1表示的吲哚啉类化合物，所述吲哚啉类化合物由根据本专利技术的所述合成方法制备得到。其中取代基R为C1至C6的烷基；取代基X为卤素。优选地，取代基R为C1至C3的烷基；取代基X为氯或溴。优选地，取代基R为甲基或乙基；取代基X为氯。根据本专利技术的另一个方面，还提供了一类由以下通式1表示的吲哚啉类化合物在合成6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰]-吲哚啉(SB-242084)抑制剂中的用途：其中取代基R为甲基；取代基X为氯。有益效果根据本专利技术的吲哚啉类化合物的合成方法相对于现有技术而言减少了反应步骤，同时提高了反应产率。另外，反应条件温和，易于控制，有利于大规模工业化生产。具体实施方式以下，将详细地描述本专利技术。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许专利技术人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本专利技术的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本专利技术的范围，从而应当理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。以下实施例仅是作为本专利技术的实施方案的例子列举，并不对本专利技术构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本专利技术的实质和构思的范围内的修改均落入本专利技术的保护范围。除非有特别声明，以下实施例中所采用的试剂均为试剂纯级的市售产品，例如可以购自上海擎苍化学科技有限公司，各种仪器均为实验室常规仪器。实施例1按照以下反应流程式制备化合物E，其中取代基R为甲基，X为Cl。步骤1：冰浴下，向化合物A(51g，360mmol)的甲醇(500ml)溶液中滴加一氯化碘(87.6g，540mmol)的二氯甲烷(800ml)溶液，控制滴加速度，保持反应温度稳定在5℃以下。滴加完后，室温反应1个小时，TLC(PE/EA＝20/1)检测原料几乎消失，生成新的主点。反应液用质量百分比浓度为40％NaOH溶液调PH至8-9，再用亚硫酸钠溶液洗至黄色。分层取二氯甲烷相，水相再用DCM(600ml)萃取一次，合并有机相，再用水洗一次，饱和盐水洗一次，干燥旋干。石油醚打浆得40g化合物B，产率41％，直接用于下一步反应。步骤2：向反应器中依次加入化合物B(22.8g，85mmol)，乙炔基三甲基硅烷(12.5g，128mmol)，三乙胺(103g，1.02mol)，碘化亚铜(1.6g，8.5mmol)和二三苯基磷二氯化钯(6g，8.5mmol)，N2置换，室温反应2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应。完成后反应液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)100ml搅拌10分钟过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯:石油醚(两者的质量比例为1:20)柱层析纯化，得20.7g棕色固体化合物C，用于下一步反应。步骤3：向反应器中依次加入化合物C(19.4g，81.6mmol)，CuI(21.1g，111mmol)和二甲基甲酰胺DMF(250ml)中，N2置换，135℃反应16h。TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，冷至室温后倒入冰水(1L)中，加入乙酸乙酯(EA)(500ml)萃取，搅拌均匀后过滤取滤液，再分层取EA相，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化，甲基叔丁基醚(MTBE)(50ml)打浆，过滤取滤饼，得3.5g浅棕色固体化合物D，产率26％，用于下一步反应。1HNMR(400M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下通式1表示的吲哚啉类化合物的合成方法，所述方法如下反应式进行：其中取代基R为C1至C6的烷基；取代基X为卤素；1)在冰浴下，将化合物A加入一定溶剂中形成溶液，然后向其中滴加一氯化碘(ICl)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，保持稳定反应温度在5℃以下，加完后，室温反应1个小时，TLC(PE/EA＝20/1)检测原料几乎消失，反应液用质量百分比浓度为40％的NaOH溶液调pH至8‑9，再用饱和亚硫酸钠溶液洗至黄色，分层取二氯甲烷相，水相再用DCM萃取至少一次，合并有机相，合并的有机相再用去离子水洗至少一次，饱和盐水洗至少一次，然后干燥旋干，石油醚打浆得化合物B，直接用于下一步反应；2)向反应器中依次加入化合物B、乙炔基三甲基硅烷、三乙胺、碘化亚铜和二三苯基磷二氯化钯，N2置换，室温反应1至6h，优选为1至4h，更优选为1至2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，完成后反应液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌过滤，滤液旋干，用质量比例为1:20的乙酸乙酯:石油醚柱层析纯化，得棕色固体化合物C；3)向反应器中依次加入化合物C、CuI和二甲基甲酰胺，N2置换，80‑160℃反应4‑24h，优选为100‑150℃反应8‑20h，更优选为125‑140℃反应14‑18h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，冷至室温后倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，搅拌均匀后过滤取滤液，再分层取乙酸乙酯相，水洗至少一次，饱和食盐水洗至少一次，无水硫酸钠干燥，旋干，用质量比例为1:10的乙酸乙酯:石油醚硅胶柱层析纯化，甲基叔丁基醚打浆，过滤取滤饼，得浅棕色固体化合物D用于下一步反应；4)将化合物D加入醋酸(AcOH)中形成溶液，然后加入氰基硼氢化钠，N2置换，室温反应约0.5至4h，优选为约0.5至2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，再加入乙酸乙酯，并用5N的NaOH溶液调至碱性，pH约为8，分液取有机相，再用水洗至少一次，饱和食盐水洗至少一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得棕色固体化合物E。...

【技术特征摘要】
1.一种由以下通式1表示的吲哚啉类化合物的合成方法，所述方法如下反应式进行：其中取代基R为C1至C6的烷基；取代基X为卤素；1)在冰浴下，将化合物A加入一定溶剂中形成溶液，然后向其中滴加一氯化碘(ICl)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，保持稳定反应温度在5℃以下，加完后，室温反应1个小时，TLC(PE/EA＝20/1)检测原料几乎消失，反应液用质量百分比浓度为40％的NaOH溶液调pH至8-9，再用饱和亚硫酸钠溶液洗至黄色，分层取二氯甲烷相，水相再用DCM萃取至少一次，合并有机相，合并的有机相再用去离子水洗至少一次，饱和盐水洗至少一次，然后干燥旋干，石油醚打浆得化合物B，直接用于下一步反应；2)向反应器中依次加入化合物B、乙炔基三甲基硅烷、三乙胺、碘化亚铜和二三苯基磷二氯化钯，N2置换，室温反应1至6h，优选为1至4h，更优选为1至2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，完成后反应液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌过滤，滤液旋干，用质量比例为1:20的乙酸乙酯:石油醚柱层析纯化，得棕色固体化合物C；3)向反应器中依次加入化合物C、CuI和二甲基甲酰胺，N2置换，80-160℃反应4-24h，优选为100-150℃反应8-20h，更优选为125-140℃反应14-18h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应完成，冷至室温后倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，搅拌均匀后过滤取滤液，再分层取乙酸乙酯相，水洗至少一次，饱和食盐水洗至少一次，无水硫酸钠干燥，旋干，用质量比例为1:10的乙酸乙酯:石油醚硅胶柱层析纯化，甲基叔丁基醚打浆，过滤取滤饼，得浅棕色固体化合物D用于下一步反应；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，王晓磊，高吉祥，
申请(专利权)人：都创上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31