1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法技术

1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，涉及二氢吡啶类降压药的重要中间体的制备方法。本发明专利技术是要解决现有1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸单甲酯的制备方法反应条件苛刻，反应时间长，副产物多，纯度差的问题。方法：一、向水溶液/有机溶剂混合体系中添加脂肪酶和1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸二甲酯，反应得混合物；二、除去有机溶剂，加NaOH水溶液，抽滤，搅拌，抽滤，重结晶，得粉末，即为1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸单甲酯。本发明专利技术用于二氢吡啶类降压药领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二氢吡啶类降压药的重要中间体1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法。
技术介绍
二氢吡啶类降压药是一种钙拮抗剂，临床主要用于原发性、继发性高血压的治疗，同时也具有治疗心血管疾病的作用。其中商品标记的主要包括1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(尼群地平)、1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯氯乙酯(尼卡地平)，主要是通过1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯直接用碱催化水解或溴化四丁铵作为相转移催化剂在甲醇-水反应体系制得，反应时间长，反应液为黑红色或亮黄色，酸化后产物为淡红色或淡黄色粉末，纯度差，而且反应条件苛刻，副产物多。
技术实现思路
本专利技术是要解决现有1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法反应条件苛刻，反应时间长，副产物多，纯度差的问题，提供一种脂肪酶催化1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法。本专利技术1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，按以下步骤进行：一、向水溶液/有机溶剂混合体系中添加脂肪酶和1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，在30-40℃、180-300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3～5天，得到混合物；二、反应完成后，旋转蒸发除去有机溶剂，向混合物中加质量浓度为40％～45％的NaOH水溶液，室温搅拌30～40min，抽滤除去脂肪酶和未反应的底物，滤液用浓盐酸调pH至1～2，室温搅拌1～2h，抽滤，得淡黄色固体，用乙腈重结晶，得淡黄色粉末状固体，即为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯。mp202～204℃，纯度99.5％(TLC法)。进一步的，步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(0.1-10)组成的，其中所述有机溶剂为异辛烷、正己烷、环己烷或甲苯。进一步的，步骤一中脂肪酶和底物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯的质量比为1∶(0.1～0.7)。进一步的，步骤一中脂肪酶的质量和水溶液/有机溶剂混合液的体积比为0.5g∶(15～25)mL。进一步的，步骤一中所述脂肪酶为微生物脂肪酶、植物脂肪酶或动物脂肪酶。其中所述微生物脂肪酶为皱状假丝酵母脂肪酶或南极假丝酵母脂肪酶，所述植物脂肪酶为木瓜脂肪酶或小麦胚芽脂肪酶，所述动物脂肪酶为猪胰脂肪酶或猪肝酯酶。进一步的，步骤二中所述有机溶剂为异辛烷、正己烷中任何一种或两种的混合物。本专利技术的反应用下式来表示：本专利技术利用脂肪酶催化的选择性水解反应，获得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯，利用NaOH对脂肪酶进行变性沉淀并将1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯转变为钠盐形式溶于水与剩余底物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯分开。利用盐酸调pH至1-2获得产物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯，乙腈重结晶后获得淡黄色粉末状产物。产物纯度可达99.5％。收率能够达到22.9％。具体实施方式本专利技术技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。具体实施方式一：本实施方式1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，按以下步骤进行：一、向水溶液/有机溶剂混合体系中添加脂肪酶和1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，在30～40℃、180～300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3～5天，得到混合物；二、反应完成后，旋转蒸发除去有机溶剂，向混合物中加质量浓度为40％～45％的NaOH水溶液，室温搅拌30～40min，抽滤除去脂肪酶和未反应的底物，滤液用浓盐酸调pH至1～2，室温搅拌1～2h，抽滤，得淡黄色固体，用乙腈重结晶，得淡黄色粉末状固体，即为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯。具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(0.1-10)组成的，其中所述有机溶剂为异辛烷、正己烷、环己烷或甲苯。其它与具体实施方式一相同。具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(0.3-0.7)组成的。其它与具体实施方式二相同。具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶0.5组成的。其它与具体实施方式二相同。具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(1-9)组成的。其它与具体实施方式二相同。具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式二不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(3-7)组成的。其它与具体实施方式二相同。具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式二不同的是：步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶5组成的。其它与具体实施方式二相同。具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤一中脂肪酶和底物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯的质量比为1∶(0.1～0.7)。其它与具体实施方式一至七之一相同。具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤一中脂肪酶和底物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯的质量比为1∶(0.3～0.5)。其它与具体实施方式一至七之一相同。具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤一中脂肪酶的质量和水溶液/有机溶剂混合液的体积比为0.5g∶(15～25)mL。其它与具体实施方式一至九之一相同。具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一至十之一不同的是：步骤一中所述脂肪酶为微生物脂肪酶、植物脂肪酶或动物脂肪酶。其它与具体实施方式一至十之一相同。具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式十一不同的是：所述微生物脂肪酶为皱状假丝酵母脂肪酶或南极假丝酵母脂肪酶，所述植物脂肪酶为木瓜脂肪酶或小麦胚芽脂肪酶，所述动物脂肪酶为猪胰脂肪酶或猪肝酯酶。其它与具体实施方式十一相同。具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式一至十二之一不同的是：步骤二中所述有机溶剂为异辛烷、正己烷中任何一种或两种的混合物。其它与具体实施方式一至十二之一相同。下面对本专利技术的实施例做详细说明，以下实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方案和具体的操作过程，但本文档来自技高网...

【技术保护点】
1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：一、向水溶液/有机溶剂混合体系中添加脂肪酶和1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸二甲酯，在30～40℃、180～300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3～5天，得到混合物；二、反应完成后，旋转蒸发除去有机溶剂，向混合物中加质量浓度为40％～45％的NaOH水溶液，室温搅拌30～40min，抽滤除去脂肪酶和未反应的底物，滤液调pH至1～2，室温搅拌1～2h，抽滤，得淡黄色固体，用乙腈重结晶，得淡黄色粉末状固体，即为1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸单甲酯。

【技术特征摘要】
1.1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：一、向水溶液/有机溶剂混合体系中添加脂肪酶和1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，在30～40℃、180～300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3～5天，得到混合物；二、反应完成后，旋转蒸发除去有机溶剂，向混合物中加质量浓度为40％～45％的NaOH水溶液，室温搅拌30～40min，抽滤除去脂肪酶和未反应的底物，滤液调pH至1～2，室温搅拌1～2h，抽滤，得淡黄色固体，用乙腈重结晶，得淡黄色粉末状固体，即为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单甲酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(0.1-10)组成的，其中所述有机溶剂为异辛烷、正己烷、环己烷或甲苯。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤一中所述水溶液/有机溶剂混合体系是由水和有机溶剂按体积比1∶(...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛嘉英，孙立瑞，王艳，陈林林，
申请(专利权)人：哈尔滨商业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23