咖啡酸衍生物在治疗白癜风中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种咖啡酸衍生物，通过将咖啡酸及衍生物与EGC以酯键连接起来制成前药，通过咖啡酸与EGC联合发挥活性，生物利用度高，对白癜风的治疗效果好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体是一种咖啡酸衍生物在制备治疗白癜风的药物中的应用。
技术介绍
白癜风是一种色素缺失性皮肤病，其临床表现为局部或泛发性皮肤色素脱失。面颈部等暴露部位的白斑给患者造成了毁容性损害，严重的影响患者的身心健康。目前研究认为，该病是一种自身免疫性疾病，CD8+毒性T淋巴细胞对黑素细胞的特异性杀伤是造成表皮黑素细胞缺失的重要原因。另外白癜风皮损区局部存在过氧化氢等活性氧浓度的升高。高浓度过氧化氢除对黑素细胞有直接的杀伤作用，还能影响黑素细胞的抗原递呈，促进针对黑素细胞的自体免疫反应。因此抗氧化和抑制CD8+毒性T淋巴细胞活性是治疗白癜风的关键因素。咖啡酸是一种天然的酚类化合物，是羟基肉桂酸的典型代表，它广泛存在于水果和蔬菜中，在咖啡豆、橄榄油、白葡萄酒、卷心菜中含量更高。咖啡酸及其衍生物不仅可以影响多种食物的稳定性、色泽、风味和营养价值等，还具有多方面的生物活性。咖啡酸及其衍生物的生物活性主要有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤，同时还具有一定的免疫调节和抗炎活性。近年来，咖啡酸及其衍生物的生物活性已引起了人们的广泛关注，不断发现其新的生物活性。为了研发新药物，人们对咖啡酸及其衍生物的化学结构改造进行了大量研究，取得了可喜成果。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是茶叶中分离得到的儿茶素类单体，茶多酚中重要的抗氧化物质。EGCG具有抗菌保鲜，抗肿瘤，抗病毒，延缓皮肤衰老等作用。EGCG广泛用于食品，医药以及日化产品中。EGCG具有抑制淋巴细胞增殖和迁移，保护皮肤黑色素细胞免受氧化损伤的功效，能用于临床治疗白癜风。EGCG本身的多羟基结构导致在环境下不稳定，羟基容易被氧化，导致抗氧化能力下降。同时EGCG水溶性很好，透过细胞膜的能力较差，生物利用度低，给应用带来了困难。
技术实现思路
为了探索和改善咖啡酸衍生物对白癜风的治疗效果，本专利技术通过将咖啡酸及衍生物与EGC以酯键连接起来制成前药，通过咖啡酸与EGC联合发挥活性，并进行脂溶性改造，来提高对白癜风的治疗效果。本专利技术的技术方案如下：通式化合物： 及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5为H或取代酰基；R6为苯环上单取代或多取代的羟基或酰氧基。 所述的化合物，进一步包括以下具体的化合物:(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,4-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,5-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,6-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,6-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(4-丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,4-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,5-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3- (E)-3-(2,3,4-三丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,5-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,6-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。所述的化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途。本专利技术的咖啡酸衍生物，通过咖啡酸与EGC联合发挥活性，生物利用度高，对白癜风的治疗效果好。附图说明图1是6.25μM浓度的实验结果图；图2是12.5μM浓度的实验结果图；图3是25μM浓度的实验结果图。具体实施方式实施例1EGC-咖啡酸衍生物的合成1.1仪器与试剂 1H核磁共振谱采用Bruker AVII 500型超导核磁共振仪；质谱采用Agilent LCMS-2020。所用表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是从南京广润生物有限公司购买，其他试剂均为国产分析纯试剂，使用前均未经进一步纯化。1.2EGC-咖啡酸衍生物的合成路线：1.3具体实施方法：化合物2的合成:将EGCG(20.0g,43.6mmol,1.0equiv)溶于DMF(100mL)中，加入咪唑(29.8g,438mmol,10equiv)，冰浴下，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(65.8g,436mmol,10equiv)。室温反应12h，加水(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式化合物：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5为H或取代酰基；R6为苯环上单取代或多取代的羟基或酰氧基。

【技术特征摘要】
1.通式化合物：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5为H或取代酰基；R6为苯环上单取代或多取代的羟基或酰氧基。2.如权利要求1所述的化合物，进一步包括以下具体的化合物:(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,4-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,5-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三羟基
\t苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,6-二羟基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氢吡喃-3-(E)-3-(2,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；...

【专利技术属性】
技术研发人员：许爱娥，
申请(专利权)人：许爱娥，
类型：发明
国别省市：浙江;33