受体制造技术

本发明专利技术涉及在例如水净化和肾透析体系中用于与结合磷酸盐有关的合成受体、产品和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在例如水净化和肾透析体系中用于与结合磷酸盐有关 的合成受体、产品和方法。
技术介绍
磷酸盐在自然界普遍存在；其构成DNA和RNA的骨架，并以 ATP的形式提供化学能的来源。磷酸盐阴离子还在导致地表水的超营 养作用中起重要作用，并且在医学上，晚期肾衰竭患者中的高磷酸盐 水平与增加的发病率和死亡率有关。因此，磷酸盐已成为合成受体的关注目标。本文中研究的一类受体是多胺，其模拟自然界自身的磷酸盐结合 剂之一，精胺。这些合成受体使用质子化的胺与H2P04-和HPOZ-阴离 子之间的静电相互作用和氢键的联合而与磷酸盐结合，H2PCV和 HPO^-阴离子是中性pH下两种主要的物种。在结合磷酸盐阴离子时遇到的 一个固有的挑战是在水中建立结 合。作为高度竟争溶剂，水强烈削弱结合的主要推动力，即静电相互 作用和氢键。克服水中多胺受体对磷酸盐的弱亲合力的已知策略是形成刚性的 大环。在环结构中组织可质子化的胺和氢键供体/受体降低受体的构象 柔性并具有预组织效果，其主要由于熵的原因而导致更高的亲合力。 这种现象被称为大环效应。尽管与开链受体相比，大环对磷酸盐具有 增加的结合强度，但其合成很有挑战性，这是由于其合成通常需要多 步反应和稀释的反应条件以促进最终的大环化而抑制竟争的聚合反 应。Kubik等人(Angew. Chem. Int. Ed. 2001 , 40 No. 14: 2648-265 l)使用仅含有酰胺键作为反应位点的环状肽研究了在80%水/曱醇混合物中包括磷酸盐在内的阴离子的结合。通常基于酰胺的受体仅在有机介 质中很好地起作用并且不太适用于部分质子化的阴离子，如磷酸盐。D.A. Nation等人(Inorg. Chem. 35:4597-4603 (1996))研究了仅能通 过静电相互作用相互作用的一系列多胺大环。其在水中能够以2.5-3.9 的締合常数与磷酸盐结合，该締合常数取决于受体质子化的程度。尽 管该结合是可评估的，但其仅在高至pH6有意义，这严重限制了其潜 在的用途。Hossain等人(Inorg. Chem. 42:1397-1399 (2003)描述了通过使酰胺 与季铵化的胺结合而获得的大环。在诸如二曱基亚砜的有机溶剂中而 不是在水中检测这些大环与磷酸盐的结合。亟需改进的结构，例如合成上更容易获得的、能够在水中以高亲 合力与磷酸盐结合的结构。专利技术综述根据本专利技术的第一方面，提供了配体结合部分(ligand binding member)， 其包括i) 配置为与配体结合的至少两个寡胺；以及ii) 与所述至少两个寡胺共价链接的有机模板，使得寡胺的移动受 构象限制，其中所述寡胺相同或不同并且独立地为直链的、环状的或 支链的。本文所用的术语"配体结合部分"包括任何能够与配体形成配合 物的实体。通常，所述配体结合部分是受体，以及配体是该受体的基 质。本文所用的"配体"可包括能够与配体结合部分结合的分子或离子。配体可以是磷酸盐分子、含磷酸盐的分子或磷酸盐离子。磷酸盐 分子可包括如本文所述的无机磷酸盐或有机磷酸盐。术语"含磷酸盐的分子"和"磷酸化的靶"可互换使用，意为任 何含有或具有一个或多个磷酸盐分子的分子。含有磷酸盐的分子或靶 可以是生物分子(例如蛋白质、脂质、碳水化合物或核酸(DNA或RNA))或任何有机分子。本文所用的"寡胺"包括多个连接的胺基团。直链的寡胺通常涉 及具有多个胺取代基的直链碳骨架。支链的或环状的寡胺通常分别涉 及具有多个胺取代基的支链的或环状的碳链骨架。碳链骨架可包含高至20个碳原子，如1至IO个碳原子或1至5个碳原子，例如l、 2、 3、 4或5个碳原子。本文所用的"有机模板"包括任何作为寡胺的支架(scaffold)起作 用的有机分子。本文所用的措辞"受构象限制"涉及对寡胺绕单化学键的诸如旋 转的移动的限制。对寡胺构象的所述限制导致寡胺之间所限定的关系 使每一寡胺与配体的结合被加强，例如，构象限制使得寡胺提供配体 结合袋。配体结合部分可由两个寡胺组成，所述两个寡胺可以是相同的或不同的。优选地，所述寡胺是相同的。所述至少两个寡胺在配体结合部分中的相对位置可以是顺式(或 Z)或反式(或五)。所述配体结合部分的所述至少两个寡胺可独立地为无环寡胺。所 述寡胺可独立包含任选取代的末端胺基团，例如，末端NH2基团。本专利技术所述配体结合部分的有机模板优选为不饱和烃、环状脂肪 烃或环状芳香烃。这样的模板用于限制与该模板连接的寡胺的相对构 象。所述不饱和烃可以是烯基或炔基。所述不饱和烃优选为烯基。所 述环状芳香烃可以是单环或多环芳香烃。单环芳香烃可包括苯或吡喃。 多环芳香烃可包含两个、三个或四个烃环。多环芳香烃可选自萘、茚、 并环戊二烯、甘菊环、庚间三烯并庚间三烯、亚联苯基、引达省、芴、 非那烯、菲、蒽、芘、、并四苯、醋菲烯、醋蒽烯、苯并菲或荧蒽。 本专利技术所述配体结合部分的环状脂肪烃可以是单环或多环脂肪烃。单 环脂肪烃可包含3至IO个碳原子。单环脂肪烃优选为环己基。多环脂 肪烃可包含两个、三个或四个烃环。多环脂肪烃可以是二环体系。本文所用的"烷基"可具有高至20个碳原子，例如高至12个碳 原子，并为直链或带有一个或多个支链；优选为低级烷基，尤其优选为d-Q烷基，特别是曱基、乙基或异丙基或叔丁基，其中烷基可被 一个或多个取代基取代。本文所用的术语"烯基"是指具有2至6个碳原子并另外具有至 少一个双键的直链或支链的烃基部分，当可适用时，所述双键为五或 Z立体化学。该术语是指诸如下列的基团乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯 基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、l-己烯基、 2-己烯基和3-己烯基等等。本文所用的术语"炔基"是指具有2至6个碳原子并具有至少一 个三键的直链或支链的烃基部分。该术语是指诸如下列的基团乙炔 基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、 2-戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等等。术语"胺"基团是含氮的部分，通常其取代位点中至少两个被氢 占据。少于两个取代位点被氢占据的氨基基团为单取代或二取代氨基 部分。烷基或胺基团可以是未取代的或被烃基部分取代，所述烃基部分 例如选自Cl-4烷基，尤其是d、 C2、 C3或Q烷基；环烷基，尤其是 环己基；烷基羧基；羧基；烷酰基，尤其是乙酰基；碳环基团，例如 环己基或苯基；杂环基团；其中所述烃基部分是未取代的或被诸如下 列的基团取代烷基(C!、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6或C》、卤素、OH、酯 化的羧基、醚化的羟基、Cl-6烷氧基、NH2、 SH、 S-烷基、SO-烷基、 SOr烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基、CF3,其中烷基可以是未取代 的或取代的，支链的、非支链的或环状的d-6，该烷基可被插入0-3 个O、 S、 N。在本专利技术的配体结合部分中，所述模板可以是杂环烃，例如单环 杂环或多环杂环。环状脂肪烃基团或环状芳香烃基团的实例包括这些基团的杂环， 包括但不限于环己基、苯基、吖啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、 苯并噁唑、苯并p塞唑、咔唑、噌啉、二氧芑、二噁烷、二氧戊环、二 漆烷、二嚷"秦、二遂唑、二石克戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
配体结合部分，其包含ｉ）配置为与配体结合的至少两个寡胺；以及ｉｉ）与所述至少两个寡胺共价链接的有机模板，使得寡胺的移动受构象限制，其中所述寡胺相同或不同并且独立地为直链的、环状的或支链的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：休贝特斯弗朗西丝克斯马丁纳斯奈里森，大卫科尔汉姆史密斯，
申请(专利权)人：约克大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]