卡莫司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了卡莫司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明专利技术提供的卡莫司汀的药物组合物中含有卡莫司汀和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，卡莫司汀与化合物(Ⅰ)组合物可以显著提高糖尿病模型小鼠的糖耐受量，抑制α‑葡萄糖苷酶活性，同时提高糖尿病模型小鼠的抗氧化损伤能力。卡莫司汀与化合物(Ⅰ)组合物的活性强于卡莫司汀或化合物(Ⅰ)单独的活性，可以开发成治疗糖尿病的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及卡莫司汀的新用途，具体涉及卡莫司汀的药物组合物及其在生物医药中的应用。
技术介绍
卡莫司汀及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链，亦有可能因改变蛋白而产生抗癌作用。在体内能与DNA聚合酶作用，对增殖期细胞各期都有作用。迄今为止，尚未见卡莫司汀及其药物组合物与糖尿病的相关性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡莫司汀的药物组合物，该药物组合物中含有卡莫司汀和一种结构新颖的天然产物，卡莫司汀和该天然产物可以协同治疗糖尿病。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种卡莫司汀的药物组合物，包括卡莫司汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将韭菜子粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为58％的甲醇水溶液等度洗脱，收集11～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用70％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗糖尿病的药物中的应用。上述卡莫司汀的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的卡莫司汀的药物组合物中含有卡莫司汀和一种结构新颖的天然产物，卡莫司汀和该天然产物单独作用时，具有降血糖作用；二者联合作用时，降血糖作用进一步提高，可以开发成治疗糖尿病的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证分离方法：(a)将韭菜子(2kg)粉碎，用70％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1(9个柱体积)、35:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和7:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1(6个柱体积)、7:1(7个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为58％的甲醇水溶液等度洗脱，收集11～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 467.2377，结合核磁特征可得分子式为C28H34O6，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(2.22，ddd，J＝14.5，8.7，5.3Hz)，H-2(2.64，ddd，J＝14.5，9.7，6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4(1.23，m)，H-4(1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7(1.38，ddd，J＝14.5，11.1，1.3Hz)，H-7(2.16，ddd，J＝14.5，3.6，2.7Hz)，H-8(1.46，qd，J＝11.1，3.6Hz)，H-9(2.28，dd，J＝11.2，4.1Hz)，H-11(4.55，d，J＝4.1Hz)，H-14(2.23，m)，H-15(2.02，m)，H-15(2.25，m)，H-16(5.54，m)，H-18(0.98，s)，H-19(1.05，s)，H-20(2.59，ddd，J＝11.2，3.6，1.3Hz)，H-21(3.95，dd，J＝12.1，3.6Hz)，H-21(4.14，dd，J＝12.1，1.3Hz)，H-22(4.61，dd，J＝11.2，1.9Hz)，H-23(5.04，s)，H-27(1.77，s)，H-28(1.88，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)215.2(C，1-C)，39.2(CH2，2-C)，17.4(CH2，3-C)，29.6(CH2，4-C)，64.0(C，5-C)，60.2(CH，6-C)，30.8(CH2，7-C)，35.8(CH，8-C)，38.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，101.2(CH，11-C)，159.4(C，12-C)，50.7(C，13-C)，34.8(CH，14-C)，33.2(CH2，15-C)，121.4(CH，16-C)，149.6(C，17-C)，19.3(CH3，18-C)，17.2(CH3，19-C)，38.7(CH，20-C)，66.4(CH2，21-C)，71.1(CH，22-C)，93.2(CH，23-C)，157.3(C，24-C)，123.8(C，25-C)，175.2(C，26-C)，8.4(CH3，27-C)，12.0(CH3，28-C)。红外波谱表明该化合物含酯(1749cm-1)和酮(1713cm-1)等基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有28个碳信号，包括四个甲基，六个亚甲基(一个含氧碳δC66.4)，九个次甲基(三个含氧碳δC60.2、71.1、93.2，两个烯属次甲基δC101.2和121.4)，以及九个季碳(一个酯基碳δC175.2，一个酮基δC215.2，三个烯碳δC149.6、157.3、123.8，一个连氧碳δC64.0和一个连氧烯碳δC159.4)；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为七环结构。1H-NMR谱显示存在四个甲基质子信号δH0.98(3H，s)、1.05(3H，s)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，2.一种卡莫司汀的药物组合物，其特征在于：包括卡莫司汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。3.根据权利要求2所述的卡莫司汀的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。4.根据权利要求2所述的卡莫司汀的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将韭菜子粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄亦琼，
申请(专利权)人：黄亦琼，
类型：发明
国别省市：江苏;32