本发明专利技术是关于生长分化因子15(growth‑differential factor 15，GDF15)评估高血压患者首发脑卒中的新应用。具体而言，本发明专利技术提供了生长分化因子15作为评估待测个体首发脑卒中患病风险的标志物的应用，还提供了检测生长分化因子15的水平的试剂在制备用于评估待测个体首发脑卒中患病风险的检测剂或检测系统中的应用，还提供了一种用于评估待测个体首发脑卒中患病风险的检测系统。本发明专利技术通过对高血压队列人群的前瞻性研究，发现基线血浆GDF15升高的高血压患者首次发生脑卒中、尤其是发生缺血性脑卒中的风险显著升高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种内源性的分泌性蛋白质的新应用，更具体地说涉及生长分化因子15(growth-differential factor 15，GDF15)评估高血压患者首发脑卒中的新应用，属于心脑血管病的预防领域。
技术介绍
我国是脑卒中高发国家，每年新发病例超过250万(中国卫生统计年鉴2002-2012)。脑卒中已成为我国国民第一位死亡原因和第一位成人致残原因，每年因脑卒中死亡的人数超过170万，现有的脑卒中后生存者约1000万，病残率高达75％，重度残疾超过40％(Lancet，2013:381(9882)：1987-2015)。我国每年用于治疗脑卒中的住院总费用超过450亿元(中国心血管病报告，2013)。脑卒中高发病率、高死亡率和高致残率的特点已经给社会带来沉重的经济负担，但目前我国居民生活方式快速转变，人口老龄化加速，吸烟状况亦无明显改善，我国脑卒中发病率正在以每年近9％的速度上升，脑卒中的防治形势十分严峻。高血压是脑卒中最主要的危险因素。在我国，超过70％的脑卒中患者有高血压病史，约44％的国人急性脑卒中归因于高血压(中华内科杂志，2004,43(10)，730-734.)。无论收缩压还是舒张压，血压升高均与脑卒中的发生密切相关。基线收缩压每增加10mmHg，脑卒中发病相对危险增加49％，舒张压每增加5mmHg，脑卒中危险增加46％(中国高血压防治指南2010)。西方人群中，高血压患者发生脑卒中的风险比血压正常者增加4～7倍(Circulation.2008；118:1558-1566)，我国人群中，高血压对脑卒中发病影响强度远高于西方人群，中国北方地区高血压患者发生脑卒中的风险升高13～24倍(中国高血压防治指南2010)。高血压在我国日益流行，四次大规模全国高血压患病率调查结果显示，高血压患病率逐年升高，由1958年的5％升至2002年的18.80％，保守估计目前我国高血压患病人群已经超过2亿。研究表明，高血压人群中，脑卒中的年发病率约为1～2％(Stroke 2010；41；2108-2129)，即每年新增脑卒中患者约200万。脑卒中起病急，隐匿性强，很多患者外表健康，突发脑卒中时无任何征兆。另外，由于绝大部分卒中患者的病理生理过程无法逆转，卒中致残的影响无法根除。因此，减少卒中疾病负担的最佳途径还是预防(心血管疾病一级预防中国专家共识，2012)。在高血压患者中加强脑卒中一级预防，鉴别出高危患者，“治病”于“未病”之时，指导个体化预防和治疗，这对预防脑卒中的发生、降低社会经济负担至关重要。高血压脑卒中的一级预防应该更有针对性，找出1～2％真正的高血压易发脑卒中的高危人群，进行积极的干预和防控，利国利民，意义重大。目前在临床上对脑卒中早期预警方案主要有两种：1)利用颈动脉超声检测颈动脉中膜厚度及狭窄程度，同时考察高血压、糖尿病、吸烟等脑卒中传统危险因素，综合评分；2)通过遗传检测评估脑卒中风险。这两种方法对于脑卒中的预警虽然有一定的提示作用，但都存在较大的局限性。首先，颈动脉超声检查的特异性和敏感性不理想，同时对操作者技术要求较高，难以普及；其次，对于遗传检测方法，现有的脑卒中遗传变异均为微效变异，与脑卒中的相关性很弱，加起来仅能解释不到10％的脑卒中发病风险，而且遗传变异终身不变，完全不能反应脑卒中动态发展的过程。因此，中国高血压脑卒中的早期预警亟需一个完全基于中国人群的、与脑卒中发生发展密切相关的、高特异性及敏感性的分子标志物。生长分化因子15(growth-differential factor 15，GDF15)是TGF-β(transforming growth factorβ)超家族成员，是一个新型的心血管疾病保护因子。在正常生理情况下，机体不表达或低表达GDF15，但是当心脏、脑、血管等多种组织处于病理状态，如压力升高、缺血、缺氧等状态时，GDF15的表达迅速升高。成熟的GDF15蛋白被分泌到细胞外后，与细胞表面TGF-β家族受体结合，激活Akt、SMAD等下游信号通路，反馈抑制组织损伤(Circ Res.2006；98:351-360)。有文献报道GDF15与脑卒中关系密切，在脑损伤动物模型的脑组织中，在缺血性卒中患者的血浆中，GDF15表达均显著增加(Cell Tissue Res.2011；343:399-409；Cerebrovasc Dis.2011；32:72-78)，升高的GDF15水平是急性卒中患者预后不良的独立危险因素(J Neurol.2012；259:1574-1579)。这些现有技术研究大多以已经发生脑卒中的患者或动物模型为研究对象，缺乏前瞻性的研究。而对于GDF15是否可以预测脑卒中的发生，目前尚无相关的明确研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有理论和技术的不足，为预测高血压患者首发脑卒中风险提供新型生物标志物。本专利技术通过对高血压队列人群的前瞻性研究，发现基线血浆GDF15升高的高血压患者首次发生脑卒中、尤其是发生缺血性脑卒中的风险显著升高。这意味着可将所述的GDF15作为预测高血压患者首发脑卒中的一个新指标，通过待测个体样品中GDF15的表达或表达水平，为判断高血压患者首次发生脑卒中的风险提供新的依据。在本专利技术中，所述GDF15包括GDF15基因或GDF15蛋白等。所述GDF15基因为编码本专利技术的GDF15蛋白的多核苷酸序列。一方面，本专利技术提供了生长分化因子15作为评估待测个体首发脑卒中患病风险的标志物的应用。另一方面，本专利技术还提供了检测生长分化因子15的水平的试剂在制备用于评估待测个体首发脑卒中患病风险的检测剂或检测系统中的应用。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，所述待测个体为高血压患者。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，来自待测个体的样品中GDF15水平升高，该待测个体首发脑卒中特别是缺血性脑卒中患病风险升高。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，所述生长分化因子15的水平是生长分化因子15的血清或血浆水平。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，所述生长分化因子15的水平是生长分化因子15的基因表达水平或蛋白表达水平。检测生长分化因子15的水平的方法可以是本领域中已知的任何可行的方法，例如，可以利用本领域已知的任何方法在蛋白质水平检测本专利技术的GDF15的表达水平，包括放射性免疫分析、竞争性结合法、Western印记分析法、酶联免疫吸附法(ELISA)、质谱等方法。从而，检测生长分化因子15的水平的试剂可以是基于以下方法在蛋白质水平检测GDF15的表达水平的试剂：放射性免疫分析、竞争性结合法、Western印记分析法、酶联免疫吸附法(ELISA)和/或质谱方法。更具体而言，本专利技术在一具体实施方案中确定了GDF15蛋白最佳预判浓度(cut-off)为1008pg/ml。基线GDF15蛋白水平≥1008pg/ml的个体，相对于GDF15<1008pg/ml的个体而言，首发脑卒中的风险上升3.7倍，首发缺血性脑卒中的风险上升10.8倍。另一方面，本专利技术还提供了一种用于评估待测个体首发脑卒中患病风险的检测系统(检测装置)，该检测系统包括：检测单元，该检测单元包括检测生长分化因本文档来自技高网...
【技术保护点】
生长分化因子15作为评估待测个体首发脑卒中患病风险的标志物的应用。
【技术特征摘要】
1.生长分化因子15作为评估待测个体首发脑卒中患病风险的标志物的应用。2.检测生长分化因子15的水平的试剂在制备用于评估待测个体首发脑卒中患病风险的检测剂或检测系统中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述生长分化因子15的水平是生长分化因子15的血清或血浆水平。4.根据权利要求2或3所述的应用，其中，所述生长分化因子15的水平是生长分化因子15的基因表达水平或蛋白表达水平。5.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述待测个体为高血压患者。6.根据权利要求1或2所述的应用，其中，来自待测个体的样品中GDF15水平升高，该待测个体首发脑卒中患病风险升高。7.根据权利要求6所述的应用，其中，基线GDF15蛋白水平≥1008pg/ml的个体，相对于GDF15<1008pg/ml，首发脑卒中的风险上升3.7倍，首发缺血性脑卒中的风险上升10.8倍。8.根据权利要求2所述的应用，其中，检测生长分化因子15的水平...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓建，惠汝太，孙凯，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，
类型：发明
国别省市：北京;11
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