通过使用β-氯环戊烷的亲水性酯前药减少中心角膜增厚制造技术

本文提供用于治疗青光眼的组合物和方法。具体地说，提供下式的亲水性酯前药以及其减少中心角膜增厚的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请是2013年8月23日提交的美国申请序列号13/974,975的部分继续申请，所述申请要求2012年8月27日提交的美国临时申请序列号61/693,437的权益，所述申请都以引用的方式整体并入本文。专利
：本专利技术涉及氨基-氧代烷基酯前药及其在降低眼内压和治疗青光眼中的用途。专利技术背景：青光眼是世界上失明的主要原因之一，在美国有超过二百五十万人患有所述疾病并且有数百万更多处于发展青光眼的风险中。随着人口老龄化，患有青光眼的个体的数目将继续增长，因为老年人正不成比例地受影响。基于其病因学，青光眼可被分类成原发性青光眼和继发性青光眼。原发性青光眼，也称为先天性青光眼，可以在没有其他眼部病状的情况下发生并且其潜在病因未知。然而，已知的是，在原发性青光眼中观察到的眼内压(IOP)的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤、增大性白内障(enlarged cataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。通常，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继发性青光眼。用于青光眼的当前治疗目标在于通过减少所产生的房水的量或可替代地通过使用机械手段增强流体流出眼睛来降低眼睛中的压力。用于治疗青光眼的局部施加的药剂包括缩瞳剂(例如卡品(Carpine)、和)和肾上腺素(例如和)，其增加流体外流；β阻断剂(例如)、碳酸酐酶抑制剂和α肾上腺素能激动剂(例如)，其减少流体的量；以及前列腺素类似物(例如)，其通过第二引流途径增加流体外流。用于治疗青光眼的眼用组合物的局部施加要求药物渗透通过角膜且进入包含房水的前房，其然后引流至常规外流途径中。通过在施莱姆管和葡萄膜-巩膜途径中起作用的药物降低眼内压。药物渗透穿过角膜要求疏水性特性与亲水性特性的平衡。为了扩散至角膜中，药物必须是在非极性介质中足够可溶的，并且它必须是在水性介质中足够可溶的以便扩散出角膜进入房水。用于治疗青光眼的潜在有用的药物可作为前药酯递送。使用酶裂解(例如在角膜中)以再生活性化合物的前药酯可增强药物渗透穿过角膜进入前房。然而，许多酯过于疏水性而不能扩散出角膜的相对非极性外层且进入房水。此外，这类化合物经常不足够可溶来在水溶液中配制。在本领域中需要具有渗透穿过角膜进入前房的能力的眼用组合物。同时，这类组合物需要展示足够的亲水性特性以在水溶液中配制且在前房中可溶。本文提供了解决本领域中的这些和其他需求的组合物和方法。专利技术概述：一方面，提供一种化合物，其具有下式：其中：X是CH2CH2、顺式-CH＝CH、内亚芳基(interaylene)、CH2S、CH2O或炔，Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，U是O、Cl、H-CL、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、–OH和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，R3独立地是H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、-OH或R，n是0-8，Y1是C＝O或单键，Z1是N、NH、NH2、CH2或-OHn1是0-2，R是H、烷基和CH2OH，Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。另一方面，提供一种眼用药物组合物，其包含本文和其实施方案提供的化合物以及药学上可接受的载体。另一方面，提供一种治疗人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。另一方面，提供一种减少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。专利技术详述：I.定义本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。在通过其常规化学式(从左至右书写)规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的链，或其组合，其可为完全饱和的(在本文被称为“饱和烷基”)、单或多不饱和的并且可包括二价和多价基团、具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。在一些实施方案中，作为本文提供的化合物的取代基提出的所有烷基是饱和烷基。饱和烃基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等)的基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。“烷氧基”是经由氧接头(-O-)连接至分子的其余部分的烷基。“烷硫基”是经由硫接头(-S-)连接至分子的其余部分的烷基。“卤代烷氧基”是被卤素取代的烷氧基。当卤素是氟时，其在本文被称为“氟烷氧基”。术语“烷基”包括饱和烷基、烯基和炔基。饱和烷基可具有1至10或1至6个碳原子。术语“烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个双键的直链(即，非支链的)或支链的烃链(例如，两个至十个或两个至六个碳原子)。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)等。术语“炔基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个三键的直链(即，非支链的)或支链的烃链(例如，两个至十个或两个至六个碳原子)。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基等。术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自烷基、烯基或炔基的二价基团，如所例示但不限于，亚甲基、亚乙基、–CH2CH2CH2CH2-、亚乙烯基等。如本文所用的术语“氨基”意指-NH2。如本文所用的术语“羧基”意指–COOH。术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si或S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。杂原子O、N、P和S和Si可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和–CN。最多两本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有下式：其中，X是C1–C3烷基、顺式‑CH＝CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔，Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，U是O、H‑H、H‑OH、H‑Cl、H‑F或H‑CN，并且其中虚线键表示单键或双键，R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基、–OH和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，R3独立地是H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基或‑OH，n是0‑3，Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基或单键，Z1是N、NH、NH2、CH2、或‑OH，n1是0‑2，Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 US 14/185,5561.一种化合物，其具有下式：其中，X是C1–C3烷基、顺式-CH＝CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔，Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，U是O、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基、–OH和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，R3独立地是H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基或-OH，n是0-3，Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基或单键，Z1是N、NH、NH2、CH2、或-OH，n1是0-2，Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述X是CH2CH2。3.如权利要求2所述的化合物，其中Y是噻吩。4.如权利要求3所述的化合物，其中Z是单键。5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3，并且n是1且Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。6.如权利要求5所述的化合物，其中U是H-Cl。7.如权利要求6所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代。8.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，Y1是C＝O，Z1是N，R1是CH2CH2OH，并且n1是2。9.如权利要求8所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。10.如权利要求4所述的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·伯克，W·B·艾姆，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US