CD147靶向给药系统及其制备与应用技术方案

本发明专利技术属于药物制剂研发领域，具体涉及一种CD147靶向给药系统及其制备与应用。本发明专利技术所述靶向给药系统含有Anti‑CD147‑聚乙二醇‑磷脂、药物载体粒子以及药物，所述Anti‑CD147‑聚乙二醇‑磷脂中Anti‑CD147与聚乙二醇‑磷脂之间的摩尔比为1：（1~3），所述聚乙二醇与磷脂之间的摩尔比为1：1，所述Anti‑CD147、与聚乙二醇之间通过硫醚键连接。在体内和体外抗肿瘤中，CD147靶向的给药系统比非靶向给药系统均具有明显优势。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂研发领域，具体涉及一种CD147靶向给药系统及其制备与应用。
技术介绍
原发性肝癌是我国及全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，虽然影像学诊断及外科手术技术得到长足的发展，但除早期患者外，原发性肝癌术后生存状况仍然不甚理想，肿瘤单发>5cm的患者5年生存率仅37％，肿瘤多发≥3个的患者5年生存率仅26％。对于没有手术机会的患者如BCLC C期的患者，目前指南仅仅推荐使用索拉菲尼，但索拉菲尼的肿瘤控制率仅43％，中位延长生存时间仅约3个月，而且对于索拉菲吗治疗失败或无法耐受的患者，至今仍无有效的二线替代治疗方。因此，无论对于术后存在高危复发因素的患者还是晚期无手术机会的患者，指南均不推荐使用系统化疗，这和一些具有有效的、完善的系统化疗方案的肿瘤如结直肠癌、乳腺癌相比，明显制约了其临床综合治疗的效果。因此，寻找对原发性肝癌的行之有效的化疗药物也成为许多医学科研工作者努力解决的难题。针对目前抗肿瘤药物对原发性肝癌治疗效果不明显的问题，研制具有免疫主动靶向的新型纳米脂质体药物载体是当务之急。
技术实现思路
为了克服现有技术中所存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种CD147靶向给药系统及其制备与应用。为了实现上述目的以及其他相关目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，所述Anti-CD147与聚乙二醇-磷脂之间的摩尔比为1：(1～3)，所述聚乙二醇与磷脂之间的摩尔比为1：1。优选地，所述Anti-CD147、聚乙二醇、磷脂之间均通过共价键连接。进一步优选地，所述Anti-CD147、与聚乙二醇之间通过硫醚键连接。进一步优选地，所述聚乙二醇与磷脂之间通过酰胺键连接。优选地，所述Anti-CD147选用CD147单克隆抗体。本专利技术的优选实施例中，Anti-CD147选用Anti-CD147F(ab)'2。优选地，所述聚乙二醇分子量范围是200～6000Da。在本专利技术的优选实施例中，所述聚乙二醇选用PEG2000。优选地，所述磷脂的分子量与所述聚乙二醇的分子量相当或稍小。本专利技术的优选实施例中，所述磷脂选用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。本专利技术的第二方面，提供了一种制备前述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂的方法，包括以下步骤：将Anti-CD147与聚乙二醇-磷脂，通过共价键偶联反应制备即可。优选地，所述方法具体包括如下步骤：(1)将Anti-CD147巯基化，制备巯基化的Anti-CD147溶液；(2)将马来酰亚胺修饰性聚乙二醇-磷脂溶解到步骤(1)所得溶液中，反应，获得Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂。优选地，步骤(1)中，采用2-亚氨基硫烷盐酸盐(2-IT，CAS号4781-83-3)将Anti-CD147巯基化。优选地，步骤(2)中，所述反应具体指在室温下反应1～2小时。本专利技术第三方面，提供前述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂在制备靶向给药载体或靶向给药系统中的用途。本专利技术的第四方面，提供了一种靶向给药载体，含有前述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂。进一步地，所述靶向给药载体，含有Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂以及药物载体粒子。优选地，所述药物载体粒子表面有Anti-CD147。优选地，每个所述药物载体粒子表面有一个以上Anti-CD147。进一步优选地，Anti-CD147共价连接于所述药物载体粒子的表面。优选地，所述药物载体粒子选自但不限于脂质体。优选地，所述脂质体的组成成分选自蛋磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、氢化蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、氢化二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕 榈酰磷脂酰丝氨酸、蛋磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、脑鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂或二硬脂酰鞘磷脂、胆固醇、二油氧基丙基三甲基氯化铵(DOTAP)、二油酰氯丙基氯化三甲铵(DOTMA)、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)、二甲基胺乙基胺基丙酰基-胆固醇(DC-Chol)、精胺-5-羧基氨基乙酸二十八烷基酰胺(DOGS)、二油酰琥珀酰甘油胆碱酯(DOSC)、二油酰氯精胺羧基酰胺乙基二甲基丙基三氟乙酸铵(DOSPA)、MVL5中的任一种或它们的两种或两种以上的组合。进一步地，所述药物载体粒子还可进行其他修饰。本专利技术的第五方面，提供了前述靶向给药载体的构建方法，选自以下任一：方法一、包括下列步骤：(2)将Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂作为构建药物载体的材料之一，与其他用于构建药物载体的材料直接混合来制备靶向给药载体；方法二、后插入法，包括以下步骤：(3)先构建药物载体；(4)将Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂与已构建好的药物载体混合，即可。方法三：后连接法，包括以下步骤：(2)采用聚乙二醇-磷脂作为药物载体材料之一，构建含有聚乙二醇-磷脂的药物载体；(2)将Anti-CD147与步骤(1)中构建好的含有聚乙二醇-磷脂的药物载体通过共价键偶联反应，构建所述靶向给药载体。本专利技术的第六方面，提供了前述靶向给药载体载在制备靶向给药系统中的用途。本专利技术的第七方面，提供了一种靶向给药系统，含有前述靶向给药系统及药物。优选地，所述药物选自但不限于抗肿瘤药物。进一步地，本专利技术所述抗肿瘤药物可以为现有的任意种类的抑制肿瘤细胞生长、增殖、分化、转移的药物，包括但不限于：小分子化学药、核酸分子、碳水化合物、脂类、抗体药、多肽、蛋白或干扰慢病毒。本专利技术的优选实施例中，选用阿霉素作为模型药物。优选地，所述靶向给药系统针对的靶细胞为肿瘤细胞。本专利技术的所述靶向给药系统可携带抗肿瘤药物并靶向作用于肿瘤细胞。优选地，所述肿瘤为实体肿瘤或转移性肿瘤。进一步优选地，所述肿瘤为CD147高表达 的肿瘤。更优选地，所述肿瘤选自但不限于肝癌。进一步地，所述药物载体还可进行其他修饰。本专利技术的第八方面，提供了前述靶向给药系统的构建方法，选自以下任一：方法一：包括以下步骤：(1)将Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂、药物以及用于构建药物载体的材料直接混合来制备靶向给药系统；方法二、后插入法，包括下列步骤：(3)构建携带药物的药物载体；(4)将Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂与步骤(1)构建好的携带药物的药物载体混合，即可；方法三、后连接法，包括以下步骤：(3)采用聚乙二醇-磷脂作为药物载体材料之一，构建含有聚乙二醇-磷脂的携带药物的药物载体；(4)将Anti-CD147与步骤(1)中构建好的含有聚乙二醇-磷脂的携带药物的药物载体通过共价键偶联反应，构建所述靶向给药系统。本专利技术的第九方面，提供了前述靶向给药系统在制备肿瘤治疗产品中的用途。优选地，所述肿瘤选自CD147本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Anti‑CD147‑聚乙二醇‑磷脂，所述Anti‑CD147与聚乙二醇‑磷脂之间的摩尔比为1：(1～3)，所述聚乙二醇与磷脂之间的摩尔比为1：1。

【技术特征摘要】
1.一种Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，所述Anti-CD147与聚乙二醇-磷脂之间的摩尔比为1：(1～3)，所述聚乙二醇与磷脂之间的摩尔比为1：1。2.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述Anti-CD147、聚乙二醇、磷脂之间均通过共价键连接。3.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述Anti-CD147、与聚乙二醇之间通过硫醚键连接。4.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述聚乙二醇与磷脂之间通过酰胺键连接。5.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述Anti-CD147选用CD147单克隆抗体。6.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述聚乙二醇分子量范围是200～6000Da。7.根据权利要求1所述的Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂，其特征在于，所述磷脂选用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。8.一种制备如权利要求1～7任一权利要求所述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂的方法，包括以下步骤：将Anti-CD147与聚乙二醇-磷脂，通过共价键偶联反应制备即可。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：(1)将Anti-CD147巯基化，制备巯基化的Anti-CD147溶液；(2)将马来酰亚胺修饰性聚乙二醇-磷脂溶解到步骤(1)所得溶液中，反应，获得Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，采用2-亚氨基硫烷盐酸盐将Anti-CD147巯基化。11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应具体指在室温下反应1～2小时。12.如权利要求1～7任一权利要求所述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂在制备靶向给药载体或靶向给药系统中的用途。13.一种靶向给药载体，含有如权利要求1～7任一权利要求所述Anti-CD147-聚乙二醇-磷脂。14.根据权利要求13所述的靶向给药载体，其特征在于，所述靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：王剑，杨远，周伟平，
申请(专利权)人：上海柏运医疗器材有限公司，王剑，杨远，周伟平，
类型：发明
国别省市：上海;31