用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物制造技术

本申请涉及用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物。本文描述的发明专利技术涉及用于治疗Ape1介导的疾病的化合物和组合物。特别地，本文描述的发明专利技术涉及用于治疗Ape1介导的疾病的醌化合物和含有它们的药学组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年05月25日，申请号为201280029978.X，专利技术名称为“用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2011年5月26日提交的美国临时申请序列号61/490,141的优先权，其明确地通过引用并入本文。
本文描述的专利技术涉及用于治疗Ape1介导的疾病的化合物和组合物。特别地，本文描述的专利技术涉及用于治疗Ape1介导的疾病的醌化合物和含有它们的药学组合物。专利技术的背景和概述脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(Ape1)也被称为氧化还原效应子因子(Ref-1)(下文称为Ape1/Ref-1或Ape1)，是具有双重的作用的酶。除了其DNA碱基切除修复(BER)活性之外，Ape1/Ref-1也作为将转录因子保持在活性的还原状态中的氧化还原效应子起作用。Ape1/Ref-1已经显示出刺激多个转录因子例如HIF-1α、NFκβ、AP-1和p53以及已知的和未知的其他转录因子的DNA结合活性，所述转录因子被报导与肿瘤生存和进展有关(Evans等人，Mutat Res 2000，461，83)。Ape1/Ref-1表达已经显示出在多种癌症中改变，所述癌症包括乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、生殖细胞肿瘤、成年人和小儿神经胶质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤(Puglisi等人，Oncol Rep 2002，9，11；Thomson等人，Am J Pediatr Hematol Oncol 2001，23，234；Roberston等人，Cancer Res 2001，61，2220；Puglisi等人，Anticancer Res 2001，21，4041；Koukourakis等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001，50，27；Kakolyris等人，Br J Cancer 1998，77，1169；Bobola等人，Clin Cancer Res 2001，7，3510)。高的Ape1/Ref-1表达还与放化疗的差的结果、差的完全响应速率、较短的局部的无复发间隔、较差的生存和高的血管生成相关联。(Koukourakis等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001，50，27；Kakolyris等人，Br J Cancer 1998，77，1169；Bobola等人，Clin Cancer Res 2001，7，3510)。血管生成是癌症生长和转移的一个重要的组成部分。新的血管在癌性肿瘤的部位处的形成提供用于加速的肿瘤生长和扩张的营养物的源以及用于肿瘤细胞进入血流并且扩散至身体的其他部分的路径。因此，血管生成的有效的抑制是减慢或防止癌症的生长和扩散的有用的机制。Ape1/Ref-1活性的增加已经与血管生成相关联。血管内皮生长因子(VEGF)是在血管发生和血管生成二者中所涉及的重要的信号蛋白。Ape1/Ref-1是在血管内皮生长因子(VEGF)基因的缺氧反应元件上形成的缺氧诱导转录复合物的组分(Ziel等人，Faseb J 2004，18，986)。除了癌症之外，被改变的血管生成导致与(除了别的以外)心血管疾病、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、退行性黄斑病变、晶状体后纤维组织形成、特发性肺纤维化、急性成人呼吸窘迫综合征、哮喘、子宫内膜异位、银屑病、瘢痕疙瘩和全身性硬化症有关的病理学病症。血管生成的抑制对于涉及被改变的血管生成的疾病的改善或防止来说是期望的临床结果。考虑到氧化还原部位所呈现的在病理学中所具有的作用，用于治疗由该部位介导的疾病的化合物和组合物被需要。已经发现，包含仲酰胺或酰基羟基胺的醌化合物是Ape1的氧化还原功能的有力的抑制剂，并且因此是在治疗由Ape1介导的癌症和其他疾病中有用的。在本专利技术的一个例证性的实施方案中，下式的化合物在本文中描述：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或形态形式(morphological form)，其中：RA代表各自独立地选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不都是氢；或RA代表任选地被取代的稠合的芳基环；R是氢或卤代、或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代、或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每个R1独立地选自由烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基组成的组，其中的每个任选地被取代，或两个R1与被附接的氮合起来形成任选地被取代的杂环；其中每个R2独立地选自由氢、烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基，其中的每个任选地被取代、和前体药物基团组成的组，或两个R2与被附接的氮和氧合起来形成任选地被取代的杂环。此外，本文描述了上文的化合物的各种类别和亚类。这样的类别和亚类被基团RA、R、X、Y、R1、和R2的各种可选的实施方案例证性地定义。应理解，RA、R、X、Y、R1、和R2中的每个的各种类别和亚类的所有的可能的组合因此在本文中描述，并且代表本专利技术的化合物的这样的另外的例证性的实施方案。将进一步理解，化合物的这些另外的例证性的实施方案中的每个可以在本文描述的组合物、方法和/或用途中的任一种中被使用。在另一个实施方案中，含有所述化合物中的一种或多种的药学组合物也在本文中描述。在一个方面，组合物包含用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的治疗上有效的量的一种或多种化合物。应理解，组合物可以包含其他的组分和/或成分，包括但不限于其他的治疗上活性的化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂、和类似的。在另一个实施方案中，使用该化合物和药学组合物来治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的方法也在本文中描述。在一个方面，方法包括将本文描述的化合物和/或组合物中的一种或多种施用于患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的步骤。在另一个方面，方法包括施用本文描述的治疗上有效的量的一种或多种化合物和/或组合物来治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者。在另一个实施方案中，化合物和组合物在用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的药剂的制造中的用途也在本文中描述。在一个方面，药剂包含用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的治疗上有效的量的一种或多种化合物和/或组合物。在本文中应意识到，本文描述的化合物可以被单独地或与可用于治疗由Ape1介导的疾病的其他化合物组合地使用，所述其他化合物包括那些可以通过相同的或不同的作用模式是治疗上有效的化合物。此外，在本文中应意识到，本文描述的化合物可以与被施用以治疗由Ape1介导的疾病的其他症状的其他化合物组合地使用。本专利技术还涉及以下项目：(1)一种化合物，所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐，其中：RA代表各自独立地选自由氢和烷氧基组成的组的两个取代基，其中RA不都是氢；或RA代表任选地被取代的稠合的芳基环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代，或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐，其中：RA代表两个烷氧基取代基；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代，或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且Y是NR2OR2，其中每个R2独立地是氢或C1‑C4烷基，其中至少一个R2是任选地取代烷基。

【技术特征摘要】
2011.05.26 US 61/490,1411.一种化合物，所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐，其中：RA代表两个烷氧基取代基；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代，或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且Y是NR2OR2，其中每个R2独立地是氢或C1-C4烷基，其中至少一个R2是任选地取代烷基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·R·凯利，詹姆斯·霍华德·威克尔，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究及科技有限公司，艾培克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US