喹啉酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及一种新型的喹啉酮类化合物，及其制备方法和用途。本发明专利技术经生物实验结果表明，所述的喹啉酮类化合物，对肝细胞生长因子受体(c-met)具有良好的抑制活性，可用作制备防治与c-met相关的疾病的药物，特别是制备防治与c-met相关的癌症的药物；所述的喹啉酮类化合物化学式如下通式I所示，式中取代基如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物合成领域，涉及新型喹啉酮类化合物，其制备方法和应用，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-met相关的疾病，特别是c-met相关的癌症的用途。
技术介绍
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，运用科学的方法对癌症进行预防控制已成为全球最重要的公共卫生问题之一。近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败。据有关统计，90％以上的化疗失败与肿瘤细胞的多药耐药相关，常规治疗副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步被阐明。人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。分子靶向治疗以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势，可以减少用药剂量，提高治疗效果，减少毒副反应，正成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程中，靶点分子具有重要意义，可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。受体酪氨酸激酶是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的细胞内结构域。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞调亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发
趋势已从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点，其中，间质表皮转化因子(c-met)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，c-Met是原癌基因c-met编码的蛋白质产物，是一种酪氨酸激酶受体；肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是c-Met的天然配体，也称作分散因子。c-Met主要在上皮细胞和内皮细胞中表达，在正常情况下发挥着重要的生理作用，如胚胎发育、创伤恢复、组织重生和形态分化等；研究还显示，c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。(Li Y，Zhang S，Tang Z，et al.Silencing of c-Met by RNA interference inhibits the survival，proliferation，and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells[J].Tumour Biol，2011，32(6)：1217-1224，Bladt F，Riethmacher D，Isenmann S，et al.Essential role for the c-Met receptor in the migration of myogenic precursor cells into the limb bud[J].Nature，1995，376(6543)：768-71，Wang J，Gui Z，Deng L，et al.c-Met upregulates aquaporin 3 expression tn human gastric carcinoma cells via the ERK signaling pathway[J]，Cancer Lett，2012，319(1)：109-117，Knudsen BS，Edlund M.Prostate cancer and the met hepatocyte growth factor receptor[J].Adv Cancer Res，2004，91：31-67，Matsumura A，Kubota T，Taiyoh H，et al.HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways，PI3K/Akt，MAPK and STAT3，in CT26 murine cells[J].Int J Oncol，2013，42(2)：535-542)。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达异常活化且和预后差紧密相关，如肺癌、食管癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。(Gibney GT，Aziz SA，Camp RL，et al.c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma[J].Ann Oncol，2013，24(2)：343-349，SgambatoA，Casaluce F，Maione P，et al.The c-Met inhibitors：a new class of drugs in the battle against advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Curr Pharm Des，2012，18(37).：6155-6168)因此，c-met抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点领域。
技术实现思路
：本专利技术的目的之一在于，提供具有通式I结构的喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及一种含苯环或吡啶的喹啉酮类化合物，该类化合物可以有效地抑制c-met的活性，从而发挥防治肿瘤的作用。本专利技术的目的之二在于，提供通式I所示化合物的制备方法。本专利技术的目的之三在于，提供包含通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的目的之四在于，提供通式I所示化合物或其药学上可接受盐在制备防治肿瘤的药物中的应用。第一方面，本专利技术提供了具有如下通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：式中，A环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；B环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；X代表CH或N；R1代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；R2代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，A环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；B环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；X代表CH或N；R1代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；R2代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；R3代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基，C3～C6环烷基，芳基。

【技术特征摘要】
1.具有如下通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，A环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；B环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；X代表CH或N；R1代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；R2代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；R3代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基，C3～C6环烷基，芳基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自如下结构式的基团：3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自如下结构式的基团：4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自如下结构式的基团：5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征是，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，耿美玉，崔洪，艾菁，张伟，彭霞，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31