本发明专利技术公开了一种奥美拉唑的制备方法，包括：(a)将5‑甲氧基‑2‑[[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]‑硫基]‑1H‑苯并咪唑、钛(IV)酸四烷烃酯于非质子有机溶剂中搅拌；(b)溶解澄清后，降温并滴加氧化剂；(c)浓缩、搅洗、过滤、干燥即得奥美拉唑。该方法重复性好、操作简便，产物收率、纯度高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体地涉及一种奥美拉唑的制备方法。
技术介绍
奥美拉唑(Omeprazole)，化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。奥美拉唑是由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。现有技术报道的奥美拉唑的大都需要经5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑氧化而制得。CN91103923.6、CN96199057.0、CN 99811908.3、CN200910118936.3、CN201310167052.3等中国专利公开了以间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸等过氧酸氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑而制备奥美拉唑的方法。由于奥美拉唑在酸性条件下不稳定，过氧酸还原后产生的酸性物质会导致产品降解，影响产品质量。故上述方法需在温度较低或条件相对苛刻的条件下进行，以控制样品的降解。CN200480022239.3、CN200710022274.0、CN201510964371.6等中国专利或专利申请公开了以次氯酸钠、1-羟基-1,2-苯碘酰-3(1氢)-酮-1-氧化物(IBX)、双氧水等氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑而制备奥美拉唑的方法。由于上述氧化剂的氧化性相对较强，易产生式III的过氧化杂质。该杂质与产品结构相似，性质相近，较难去除。尽管中国专利CN98801797.0公开了以过氧化氢异丙苯等过氧醇氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑而制备奥美拉唑的方法，但是该方法需加入配体、有机碱等添加剂，反应体系较复杂，后处理较为繁琐。因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产的奥美拉唑的制备工艺具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种奥美拉唑的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。本专利技术的目的是提供一种适于产业化的奥美拉唑的制备方法。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供一种奥美拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：(a)将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(即式I化合物)、钛(IV)酸四烷烃酯于非质子有机溶剂中，30-60℃下搅拌；(b)溶解澄清后，降温-5℃至25℃并向步骤(a)所得溶液滴加氧化剂，滴毕后，保温-5℃至25℃并搅拌4-8h；(c)将步骤(b)搅拌混合物中的所述非质子有机溶剂减压蒸出，残留物用丙酮或乙腈搅洗，过滤、干燥即得奥美拉唑(即式II化合物)；其中，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或叔丁基过氧化氢。在本专利技术的实施方案中，5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(即式I化合物)可以根据本领域已知的方法来制备，比如中国专利CN201310167052.3。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑溶于5-20ml，优选地溶于5-15ml的非质子有机溶剂中。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(a)中的非质子有机溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为甲苯。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(a)中的钛(IV)酸四烷烃酯为钛(IV)酸四异丙酯或钛(IV)酸四丙酯。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(a)中钛(IV)酸四烷烃酯与5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.05:1-1:1，优选为0.1:1-0.6:1，更优选为0.3:1-0.5:1。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(b)将体系温度降至-5至25℃和在-5至25℃保温，优选将体系温度降至0-15℃和在0-15℃保温，更优选为5-10℃。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(b)中滴加氧化剂的时间为10-60分钟，优选为20-40分钟。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，其中，所述步骤(b)中氧化剂与5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1-2:1，优选为1.1:1-1.5:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种奥美拉唑的制备方法，在步骤(c)得到奥美拉唑后进一步地包括精制步骤：将奥美拉唑溶于甲醇/水(体积比为1:1)和氢氧化钠水溶液中；然后将溶液冷却至0-5℃，保持在5℃以下，滴加乙酸，调pH至10.5-11.0时，加入晶种奥美拉唑(本专利技术方法制备且纯度＞99.5％)，继续调pH至9.0，保温搅拌30分钟后，过滤、滤饼依次用10ml甲醇/水(体积比1:1)、甲醇洗涤，30-35℃下真空干燥，得白色固体。与现有技术相比，本专利技术上述方法制得的奥美拉唑具99％以上的色谱纯度，式III过氧化产物的含量在0.5％左右。因此，本专利技术提供了一种奥美拉唑的制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例中的方法仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。在以下制备本奥美拉唑时，使用的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)可以参考专利CN201310167052.3实施例1的方法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98％，以便用于奥美拉唑的制备。本专利技术中，奥美拉唑有关物质分析方法参照USP37和EP8.0，分析方法如下：有关物质HPLC检测方法：固定相：C8柱(4.6×150mm×5μm)流动相：磷酸盐缓冲液(称取五水磷酸二氢钠3.58g至1000ml水中，用磷酸调pH＝7.9)-乙腈(73:27)检测波长：280nm流速：1.0ml/min进样量：20μl测定：取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奥美拉唑的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：(a)将5‑甲氧基‑2‑[[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]‑硫基]‑1H‑苯并咪唑、钛(IV)酸四烷烃酯于非质子有机溶剂中，30‑60℃下搅拌；(b)溶解澄清后，降温至‑5至25℃并向步骤(a)所得溶液滴加氧化剂，滴毕后，保温‑5至25℃搅拌4‑8h；(c)将步骤(b)搅拌混合物中的所述非质子有机溶剂减压蒸出，残留物用丙酮或乙腈搅洗，过滤、干燥即得奥美拉唑；其中，步骤(b)中所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或叔丁基过氧化氢。
【技术特征摘要】
1.一种奥美拉唑的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：(a)将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑、钛(IV)酸四烷烃酯于非质子有机溶剂中，30-60℃下搅拌；(b)溶解澄清后，降温至-5至25℃并向步骤(a)所得溶液滴加氧化剂，滴毕后，保温-5至25℃搅拌4-8h；(c)将步骤(b)搅拌混合物中的所述非质子有机溶剂减压蒸出，残留物用丙酮或乙腈搅洗，过滤、干燥即得奥美拉唑；其中，步骤(b)中所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或叔丁基过氧化氢。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(a)中，1克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑溶于5-20ml，优选地溶于5-15ml的所述非质子有机溶剂中。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中的所述非质子有机溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为甲苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁峰泉，孙晓雷，刘文东，宣景安，陈令武，胡涛，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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