本申请涉及miR‑100抑制剂在降低癌症转移中的用途。具体而言，涉及确定miR‑100表达水平的试剂在制备乳腺癌诊断试剂中的用途；以及miR‑100抑制剂或miR‑100拮抗剂在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。在体内肿瘤相关巨噬细胞和体外诱导的M2型巨噬细胞中，miR‑100可以被肿瘤微环境诱导表达上调。在体内试验中，使用microRNA拮抗剂敲低小鼠乳腺肿瘤组织中miR‑100的表达，发现在肿瘤相关巨噬细胞中miR‑100下调的实验组中，虽然原位肿瘤生长没有统计性差异，但是肺转移结节的数量却明显下调，乳腺肿瘤转移受到抑制。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医学领域。具体而言，涉及microRNA在乳腺癌的诊断和治疗中的用途。
技术介绍
人们越来越意识到，对于肿瘤的研究不能仅仅孤立的停留在肿瘤细胞上，而是应该将肿瘤与其所处的环境作为一个整体，即肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)。TME中的细胞主要有肿瘤细胞、纤维母细胞、脂肪细胞以及浸润的炎性细胞等，其中的炎性细胞主要包括侵润的免疫淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞等。TME中肿瘤细胞与其中的免疫细胞间的相互作用是肿瘤生长和侵润的重要促进因素(Gajewski,T.F.,H.Schreiber和Y.X.Fu,Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment.Nature Immunology,2013.14(10):p.1014-1022)。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor Associated Macrophages,TAMs)是TME中十分重要的组成成分，占肿瘤微环境中所侵润的免疫细胞的30％-50％。在大多数人和小鼠的肿瘤组织中，机体的巨噬细胞由于受肿瘤细胞分泌的趋化因子(CSF-1,CCL2等)的吸引来到肿瘤组织并常驻其中。相比于传统的炎性巨噬细胞，TAMs并没有表现出肿瘤杀伤性，取而代之的是，TAMs在肿瘤发生发展以及转移过程中展现出了促肿瘤表型(Biswas,S.K.,P.Allavena和A.Mantovani,Tumor-associated macrophages:functional diversity,clinical significance,and open questions.Seminars in Immunopathology,2013.35(5):p.585-600)。以TAM为代表的TME中免疫细胞，通过分泌细胞因子、趋化因子、酶等，协同肿瘤细胞一起维持肿瘤微环境的稳定，参与到肿瘤血管生成、肿瘤细胞侵袭转移、免疫抑制等多个肿瘤发展进程中的关键事件。探究清楚TME的复杂成分，分析肿瘤细胞与TME中巨噬细胞以及其他细胞的功能关联，将对人类治疗肿瘤有重大的推动作用，为临床治疗提供新的靶向和联合治疗手段。在正常生理状态下，巨噬细胞被分为两种不同的表型，M1型和M2型。M1型巨噬细胞作为适应性免疫应答中的效应细胞，具有杀伤微生物和肿瘤细胞、分泌大量炎性因子等功能，而M2型巨噬细胞则具有限制炎症反应和适应性免疫应答、清除残留物、促进血管生成、参与组织重塑和修复等作用。它们的表型取决于它们所处的解剖位置(微环境)和机体的病理生理状况。在大多数人和小鼠的肿瘤组织中，巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用后，其表型和功能更接近M2型巨噬细胞。循环系统中的单核细胞受到肿瘤细胞分泌的趋化因子的吸引来到肿瘤组织中，并分化成为巨噬细胞常驻其中，在肿瘤细胞分泌的各种调控因子的作用下向M2表型分化，丧失了正常M1型巨噬细胞具有的抗炎及抗肿瘤的作用(Mantovani,A.,等人，The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization.Trends Immunol,2004.25(12):p.677-86)。在肿瘤生长的初期，浸润在肿瘤组织的巨噬细胞大部分为M1型，具有高表达IL-12、低表达IL-10的表型，促进免疫应答，帮助机体清除肿瘤。随着肿瘤的发展，受到肿瘤微环境的多种刺激，也就是我们常说的肿瘤细胞“再教育”巨噬细胞的过程，M1型巨噬细胞逐渐转化为低表达IL-12、高表达IL-10的M2型巨噬细胞，M2型巨噬细胞成为了肿瘤组织中巨噬细胞的主要表型特征，此时巨噬细胞分泌的多种细胞因子可以抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长和转移(Luo,Y.P.,等人，The role of proto-oncogene Fra-1in remodeling the tumor microenvironment in support of breast tumor cell invasion and progression.Oncogene,2010.29(5):p.662-673；Sica,A.和A.Mantovani,Macrophage plasticity and polarization:in vivo veritas.Journal of Clinical Investigation,2012.122(3):p.787-795)。很多临床和实验研究结果已经证明，巨噬细胞能够与肿瘤的发展和转移密切相关。肿瘤相关巨噬细胞的数量与不良的预后之间存在相关性，尤其是在乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中。肿瘤相关巨噬细胞几乎参与了肿瘤发生发展的所有进程，通过清除肿瘤微环境的巨噬细胞或影响其表型，可以切断肿瘤恶性发展的重要供给，而肿瘤相关巨噬细胞也有望成为肿瘤治疗中一个重要的靶点。microRNA是一类长度为19至25个核苷酸的非编码单链小分子RNA，通常在转录后水平调控基因表达。他们广泛的存在于各种生物体中，参与细胞的增殖、凋亡、分化、代谢以及个体发育和病毒感染等过程。随着分子生物学的进展，研究显示microRNA在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。microRNA既可作为抑癌基因下调癌基因的表达，也可作为癌基因抑制抑癌基因的活性；同时，microRNA还可调节肿瘤相关基因的表达，这些基因自身突变、缺失、易位及相互调控异常等还可导致相关基因异常表达(Gregory,R.I.和R.Shiekhattar,MicroRNA biogenesis and cancer.Cancer Res,2005.65(9):p.3509-12)。许多研究报道证明microRNA在巨噬细胞生物学功能上的重要性，提示microRNA可引导巨噬细胞面对微环境信号刺激引起的反应，以及可以协助巨噬细胞表现出促肿瘤生长的表型，维持肿瘤微环境的稳定。许多microRNA在巨噬细胞的表型和功能上表现出重要的调控作用。Toll样受体激活是巨噬细胞表型的一个重要表现，包括miR-155，miR-125a/b，miR-146a和miR-21在内的多个高度保守的microRNA可以在这个过程中表达上调。其中，被研究报道非常多的miR-155，受NF-κB信号通路的调控上调，促进TNF-α的表达，进一步表现出促进炎症反应的作用(O'Connell,R.M.,等人，MicroRNA-155is induced during the macrophage inflammatory response.Proc Natl Acad Sci U S A,2007.104(5):p.1604-9)；不仅如此，miR-155还可以通过靶向一些免疫抑制因子和M2型标志物的的表达，如SOCS1、BCL6和Arg1等(Nazari-Jahantigh,M.,等人，MicroRNA-155promotes atherosclerosis by repressing Bcl6in macrophages.J Clin Invest,2012.122(11):p.4190-202本文档来自技高网...
【技术保护点】
确定miR‑100表达水平的试剂在制备乳腺癌诊断试剂中的用途。
【技术特征摘要】
1.确定miR-100表达水平的试剂在制备乳腺癌诊断试剂中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的水平是指核酸水平。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述确定miR-100表达水平的试剂选自：特异于miR-100的探针和特异于miR-100的引物。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述miR-100是指miR-100-5p；优选所述miR-100的核苷酸序列是SEQ ID No.1。5.根据权利要求1所述的用途，其中乳腺癌选自：Luminal A型、Luminal B型、H型和三阴性；优选三阴性乳腺癌。6.根据权利要求1所述的用途，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗云萍，王威，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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