一种含炔丙氧基的缬氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用制造技术

本发明专利技术属于植物杀菌剂领域，涉及一种如通式(I)所示的含炔丙氧基的缬氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，其中取代基R具有说明书中给出的定义，本发明专利技术还涉及通式(I)的化合物的制备方法、专门为其制备所开发的中间体以及其在防治植物病害的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于农药领域，特别涉及含炔丙氧基的缬氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作为杀菌剂应用。
技术介绍
在农业生产中，经常受到虫、草、菌等有害生物的危害而引起粮食减产甚至绝产。卵菌纲病原菌是农业上一类重要的病原菌，寄主范围广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。2005年杀菌剂抗药性行动委员会(FRAC)将羧酸酰胺类杀菌剂(CAAs)单独分类，其中包括肉桂酰胺类、缬氨酸酰胺氨基甲酸酯类和扁桃酰胺三个亚类。2011年确认其共同的作用靶标是纤维素合成酶。近年来商品化的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂包括异丙菌胺(Dutzmann，Pflanzenschutz Nachrichten Bayer,1999,52(1):15-32)、苯噻菌胺(Miyakeetal，JP08325235，2005)和valiphenal(Gisietal，Modern Crop Protection Compounds,2007:651-671)，其结构如下：扁桃酰胺类杀菌剂商品化品种双炔酰菌胺结构中包含了两个炔丙氧基，炔丙氧基对杀菌活性具有非常显著的作用。然而在缬氨酸氨基甲酸酯类化合物中，炔丙基的引入通常会降低该类化合物的杀菌活性(RSC Advances,2015，5,100418–100423；Organic Biomolecular Chemistry,2014,12,5427-5434)。本专利技术是在以异丙菌胺的氨基部分引入了炔丙氧基，设计合成了一系列含炔丙基的缬氨酸酰胺氨基甲酸酯类化合物，经过对卵菌纲致病菌的杀菌活性测试，结果表明本专利技术化合物具有良好的杀菌活性，部分化合物杀菌活性明显优于异丙菌胺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含炔丙氧基的缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。本专利技术提供的缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物：R是任选1-5个取代基，选自氢、卤素、羟基、1-6碳烷基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯氧基、2-6碳炔氧基、苄氧基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、氰基、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、卤代1-6碳烷基、卤代1-6碳烷氧基、卤代2-6碳烯基、卤代2-6碳炔基的取代基取代，R优选为氢、氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。另外，本专利技术涉及如式(I)所定义的化合物作为杀菌剂的用途。在本专利技术中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基。同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。本专利技术进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本专利技术还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。本专利技术化合物(I)制备路线如下，所有的原料都是通过这些化学式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些化学式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。按照本专利技术的通式(I)化合物，R如
技术实现思路
所定义。通式化合物(I)的合成路线为：通式(I)化合物的合成路线在合成路线中，将化合物(II)与溴化铜反应进行溴代生成化合物(III)，化合物(III)与甲酸钠反应得到化合物(IV)。化合物(IV)和盐酸羟胺反应生成化合物(V)，化合物(V)经过氢化铝锂的还原得到化合物(VI)，化合物(VI)和氯甲酸异丙酯缩合为化合物(VII)，化合物(VII)经过烷基化得到化合物(I)。本专利技术还提供所述通式(I)化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)苯乙酮溶于适量的乙酸乙酯溶液，室温搅拌溶解后逐渐升温至回流。分批加入溴化铜，1h加毕，回流至反应完全，反应液趁热过滤，适量乙酸乙酯润洗滤饼，所得滤液用饱和碳酸氢钠萃取三次，随后用饱和氯化钠溶液萃取三次，无水硫酸镁干燥有机相，脱溶得到粗品，重结晶得到(III)。2)溴代苯乙酮溶于适量的乙醇和水(5:1)的混合溶液中，室温搅拌溶解， 加入甲酸钠后开始升温，回流6h，过滤，脱溶。所得固体溶于适量的乙酸乙酯中用水萃取三次，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，重结晶得到(IV)。3)将(IV)溶于适量的乙醇中室温搅拌，加入盐酸羟胺，分批加入氢氧化钠，室温搅拌10h，脱溶，所得固体溶于乙酸乙酯，适量的水萃取三次，干燥有机层，脱溶后常压柱层析，得到产品(V)。4)冰盐浴下，(V)溶于适量无水乙醚，逐滴滴入含有氢化铝锂的乙醚悬浊液，30min滴闭，逐渐升温至回流，反应3h。待反应完全后，冰盐浴下，逐滴滴入溶于干燥乙醚的水，搅拌30min，然后逐滴滴入15％的氢氧化钠溶液，继续搅拌30min，加入三当量的水，搅拌1h，再加入无水硫酸镁，搅拌1h。抽滤，并且用适量的乙醚润洗滤饼。无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得到(VI)。5)-10℃条件下，将溶于适量THF的氯甲酸异丙酯溶液逐滴滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸和三乙胺的THF溶液中。30min滴毕，继续搅拌2h。滴加溶于THF的(VI)。30min滴毕，继续反应1h，移至室温反应10h。过滤，脱溶，乙酸乙酯重新溶解，饱和碳酸钾溶液萃取两次，盐酸萃取两次，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶。常压柱层析，得到(VII)。6)将(VII)溶于干燥处理过的DMF溶液，于-10℃条件下搅拌10min，逐滴滴加溶于DMF的氢化钠，反应30min,逐滴滴加溶于DMF的溴丙炔，20min滴毕，继续低温反应6h,将反应液倾入清水中，静置，白色固体析出，过滤，烘干，重结晶，得到(I)。具体实施方式下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本专利技术化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1：2-溴苯乙酮(III-1)的合成苯乙酮(30g，250mmol)溶于300ml的乙酸乙酯溶液，室温搅拌溶解后逐渐升温至回流。分批加入溴化铜(111.68g，500mmol)，1h加毕，回流1h后，反应完全，反应液趁热过滤，30ml乙酸乙酯润洗滤饼，所得滤液用100ml饱和碳酸氢钠萃取三次，随后用100ml饱和氯化钠溶液萃取三次，无水硫酸镁干燥有机相，脱溶得到粗品35g，重结晶得到白色固体30g，收率：60.0％。按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得III本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R是任选1‑5个取代基，选自氢、卤素、羟基、1‑6碳烷基、2‑6碳烯基、2‑6碳炔基、1‑6碳烷氧基、2‑6碳烯氧基、2‑6碳炔氧基、苄氧基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1‑5个选自卤素、羟基、氰基、1‑6碳烷基、1‑6碳烷氧基、2‑6碳烯基、2‑6碳炔基、卤代1‑6碳烷基、卤代1‑6碳烷氧基、卤代2‑6碳烯基、卤代2‑6碳炔基的取代基取代。

【技术特征摘要】
1.具有如下通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R是任选1-5个取代基，选自氢、卤素、羟基、1-6碳烷基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯氧基、2-6碳炔氧基、苄氧基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、氰基、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、卤代1-6碳烷基、卤代1-6碳烷氧基、卤代2-6碳烯基、卤代2-6碳炔基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R为氢、氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：N-(1-苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺；N-(1-对氯苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵卫光，李建强，田雷，杨会会，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12