一种阿帕替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿帕替尼的制备方法。具体而言，该方法选用有机溶剂精制析晶获得阿帕替尼。该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿帕替尼及其甲磺酸盐的制备方法。
技术介绍
在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm3时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自从上世纪70年代初Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。大量的人类肿瘤显示出较高的VEGFR水平。目前已有40多种抑制新生血管生成的药物进入临床研究。Genetech公司经过十几年研制成功的VEGF单克隆抗体Avastin已于2004年批准上市。Avastin对结肠癌、肺癌、乳腺癌的合用疗效证实了其作为抗VEGF药的机理是可行的，亦对抗新生血管生成作为抗癌瘤靶点的机理做出了巨大的贡献。VEGFR的小分子抑制剂近年来最令人瞩目的药物包括诺华/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)和阿斯利康公司治疗复发/难治性非小细胞肺癌的VEGFR和表皮生长因子受体(EGFR)双靶点抑制剂Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。阿帕替尼，化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是新一代酪氨酸激酶抑制剂，结构如下：CN1281590C公开阿帕替尼化合物及其合成方法，即以1-(4-硝基苯基)环戊基腈作起始原料，经Pd/C催化氢化得1-(4-氨基苯基)环戊基腈后，与2-氯烟酰氯缩合得II-A，再和4-氨甲基吡啶反应生成目标物，最终经过柱层析纯化的方法获得阿帕替尼。本专利技术提供一种新的合成思路，降低生产成本；同时，避免了苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产，降低生产成本，降低环保压力。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备式(I)化合物阿帕替尼的方法，包括：将化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入溶剂A中搅拌反应得化合物(I)，再利用溶剂B精制的步骤，其中，所述溶剂A为质子性溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一种，且所用溶剂A与溶剂B种类不同。具体来说，在反应温度为60～140℃，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应生成阿帕替尼，所述的化合物(II-A)与4-氨甲基吡啶的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1～1:3，具体可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3，更优选为1:1.5～1:2.5；所述的反应时间为3～12小时，优选为5～9小时，具体可为5、6、7、8、9小时，更优选为6～8小时；所述反应温度优选为80～120℃，可为80、90、100、110、120℃，更优选为110～120℃，具体可为110、115℃、120℃；所述反应所用溶剂为正丁醇。进一步而言，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应可选择在惰性气体保护下进行，避免工艺中出现额外杂质，譬如阿帕替尼的氧化杂质，所述的惰性气体为氮气、氩气。所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物(II-A)在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.2～1.25M。所述的精制步骤为在温度为60～100℃条件下，将化合物(I)溶解于异丙醇后，再搅拌冷却析晶(期间析出化合物(I)固体)，所述温度具体可为60、70、80、90、100℃，优选为60～80℃；保证析晶的充分，搅拌冷却析晶的温度为10～30℃，具体为10、15、20、25、30，优选为15～25℃。所述的精制步骤所用溶剂量为1～20倍量体积(相对于起始物料的投料量来说)，优选为5～15倍量，具体可为5、6、7、8、9、10、12、13、14、15倍量，更优选为8～12倍量；同时，所述的精制步骤还含有过滤，用水洗涤及干燥步骤。所述的化合物(II-A)由化合物(II-C)经还原反应、再与2-氯烟酸缩合反应得到，所述的还原反应所用还原剂为铁粉、锌粉或连二亚硫酸钠(保险粉)，在回流条件下，还原剂铁粉在乙酸配合下将化合物(II-C)中硝基还原为氨基，反应时间为2～8小时，在具体实施例中可为2、3、4、5、6、7、8小时，其中所述的乙酸的用量为铁粉用量的1％～10％(摩尔量)，优选为3％～8％，利于反应的进行。所述的缩合反应是在反应温度为80～100℃，将2-氯烟酸与化合物(II-B)缩合成酰胺化合物(II-A)。所述缩合反应所用的缩合剂为DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ、CDI或DMAP中至少一种，优选自CDI、EDC或DMAP至少一种，具体可为但不限于EDC/DMAP、CDI/DMAP的组合使用；该缩合反应时间为2～10小时，该反应时间包括缩合剂与2-氯烟酸反应时间和两者反应所获得缩合中间体再与化合物(II-B)反应时间；实施例中，在温度为80～100℃条件下，先将缩合剂(如CDI)与2-氯烟酸进行反应以获得缩合中间体，再与化合物(II-B)反应生成化合物(II-A)，这样可以较好保证缩合反应的进行，提高反应收率；其中缩合剂(如CDI)先与2-氯烟酸进行反应的时间为0.5～4小时，具体可为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4小时，优选为1.5～2.5小时，缩合中间体再与化合物(II-B)反应时间为1.5～9.5小时，具体可为1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9小时，优选为4.5～7.5小时；所用缩合剂与2-氯烟酸摩尔比为1:1～2:1，具体可为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1，优选为1:1～1.5:1；所述反应温度具体可为80、85、90、95、100，优选为85～95℃；所述的缩合反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物(II-B)在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.2～1.25M。本专利技术提供了一种如上所述的阿帕替尼制备方法，包括：a.将化合物(II-C)经还原反应、再与2-氯烟酸缩合反应得到化合物(II-A)，其中，所述的还原反应所用还本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的制备方法，包括：将化合物(II‑A)和4‑氨甲基吡啶加入溶剂A中搅拌反应得化合物(I)，再利用溶剂B精制的步骤，其中，所述溶剂A为质子性溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一种，且所用溶剂A与溶剂B种类不同。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的制备方法，包括：将化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入溶剂A中搅拌反应得化合物(I)，再利用溶剂B精制的步骤，其中，所述溶剂A为质子性溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一种，且所用溶剂A与溶剂B种类不同。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(II-A)由化合物(II-C)经还原反应、再与2-氯烟酸缩合反应得到，其中，所述的还原反应所用还原剂为铁粉、锌粉或连二亚硫酸钠；所述的缩合反应所用缩合剂为DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ、CDI或DMAP中至少一种，优选自CDI、EDC或DMAP至少一种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应是在反应温度为60～140℃，反应时间为3～12小时条件下进行，所述的化合物(II-A)与4-氨甲基吡啶的摩尔比为1:1～1:4。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的反应温度为8...

【专利技术属性】
技术研发人员：武乖利，贾君磊，张全良，卢韵，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32