一种三芳基取代手性化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种式(1)所示的三芳基取代手性化合物的合成方法，所述的合成方法为：水油两相体系中，原料式(2)所示的2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和式(3)所示的2‑萘酚在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到产物式(1)所示的三芳基取代手性化合物；本发明专利技术以含有至少一个叔胺、氮方酸功能基团的手性催化剂为催化体系，在水油两相中进行反应，后处理分离得到产物三芳基取代手性化合物，可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域；本发明专利技术方法溶剂污染小、反应速度快、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值；

【技术实现步骤摘要】
(一)
本专利技术涉及一种三芳基取代手性化合物的合成方法，尤其是一种在水油两相体系下，原料2-萘酚与2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚经催化不对称Friedel-Crafts烷基化合成三芳基取代手性化合物的方法。(二)
技术介绍
不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的催化剂，其中金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂，并且取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产，2001年的诺贝尔化学奖授予了在有机金属催化不对称反应方面作出杰出贡献的William S.Knowles,Ryoji Noyori和K.Barry Sharpless三人，足以表明不对称催化合成的重要意义。通过近十年的发展，不对称有机催化(Asymmetric organocatalysis)，已经发展成为不对称催化的重要分支之一，已经成为有机金属催化和酶催化两种传统方法的重要补充(A.Berkessel and H.Asymmetric Organocatalysis,Wiley VCH,Weinheim,2005.；P.I.Dalko,Enantioselective Organocatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2007.)。近年来，水油两相(Water-Oil phases)已经成为有机合成中重要的反应体系，因其能使有机化合物与水溶性离子化合物在反应过程中有效且快速地分离或结合而受到广泛关注。其中，水油两相体系下的不对称催化反应尤其具有重要的研究和实用价值。目前的研究来说，基于水油两相体系的有机反应，主要是季铵盐类、冠醚类相转移催化剂对有机底物与离子型反应物反应的促进作用。对于两相体系下的不对称有机催化，目前仅局限于离子液体。因此，发展更多的基于两相的不对称催化体系，具有重要的实际意义。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种在水油两相中进行的三芳基取代手性化合物的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(1)所示的三芳基取代手性化合物的合成方法，所述的合成方法为：水油两相体系中，原料式(2)所示的2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和式(3)所示的2-萘酚在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到产物式(1)所示的三芳基取代手性化合物。反应式如下：式(2)中，Ts表示对甲苯磺酰基；式(1)、(2)或(3)中，R1、R2各自独立为H、甲氧基或卤素；Ar为呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素。本专利技术所述的合成方法中：所述的反应通常在常温(20～30℃)下进行。所述的式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚与式(3)所示2-萘酚的物质的量之比为0.2～5∶1，优选0.5～2∶1。所述的手性催化剂与式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.01～100∶100，优选0.1～20∶1。所述的缚酸剂与式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.5～20∶1，优选1～10∶1。所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1∶0.1～10混合形成，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。所述的缚酸剂为常用的无机碱，例如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸氢二钠。所述反应液的后处理方法为：反应结束后，将反应液分液，取有机相减压浓缩后进行硅胶柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比1～10∶1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物式(1)所示的三芳基取代手性化合物。本专利技术中，所述的手性催化剂含有叔胺、氮方酸功能基团中的至少一个。具体的，所述的手性催化剂选自下列式(4)～(8)所示化合物之一：式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子。式(4)、(5)、(6)、(7)或(8)中，R3、R6、R9、R12各自独立为C1～C20烷基，或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基，所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素；R4、R5、R7、R8各自独立为C1～C10烷基；R10、R13、R16各自独立为乙基或乙烯基；R11、R14、R15各自独立为H、羟基或甲氧基。更加优选的，所述的手性催化剂选自下列之一：本专利技术的有益效果在于：本专利技术所述的合成方法中，以含有至少一个叔胺、氮方酸功能基团的手性催化剂为催化体系，在水油两相中进行反应，后处理分离得到产物三芳基取代手性化合物，可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本专利技术提供的合成方法，溶剂污染小、反应速度快、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。(四)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。反应实施例1：在干燥的玻璃管中依次加入催化剂(6)-a(0.005mmol，3mg)，6-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚(0.1mmol，36.8mg)，β-萘酚(0.12mmol，17.3mg)，碳酸钾(0.25mmol，34.5mg)，二氯甲烷(1ml)，水(1ml)，投料完毕，将反应器密闭，用磁力搅拌器在室温下搅拌6h，TLC显示6-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚消耗完毕，将反应液分液，取有机相减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10∶1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到白色固体产物32.7mg(收率92％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.41–7.22(m,6H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.87–6.77(m,3H),6.74(s,1H),5.98(s,1H),5.58(s,1H),3.91(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.07,146.51,143.45,141.29,133.51,129.54,129.39,129.15,128.59,128.50,127.14,126.94,126.70,123.08,122.98,121.79,120.20,119.81,119.68,109.60,55.98,42.39；通过手性HPLC分析，具体条件为(IC-H,1％iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)＝56.6min,tR(次)＝70.7min，96％ee。取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以0.005mmol以下催化剂替代催化剂(6)-a进行反应，结果如下表1所示：表1编号催化剂反应时间(h)产率(％)cee值(％)d1(4)-a687-832(5)-a668-853(6)-a692964(6)-b679本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)所示的三芳基取代手性化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：水油两相体系中，原料式(2)所示的2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和式(3)所示的2‑萘酚在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到产物式(1)所示的三芳基取代手性化合物；反应式如下：式(2)中，Ts表示对甲苯磺酰基；式(1)、(2)或(3)中，R1、R2各自独立为H、甲氧基或卤素；Ar为呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；所述的合成方法中：所述的式(2)所示2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚与式(3)所示2‑萘酚的物质的量之比为0.2～5：1；所述的手性催化剂与式(2)所示2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.01～100：100；所述的缚酸剂与式(2)所示2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.5～20：1；所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1：0.1～10混合形成；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的缚酸剂为无机碱；所述的手性催化剂选自下列式(4)～(8)所示化合物之一：式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；式(4)、(5)、(6)、(7)或(8)中，R3、R6、R9、R12各自独立为C1～C20烷基，或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基，所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素；R4、R5、R7、R8各自独立为C1～C10烷基；R10、R13、R16各自独立为乙基或乙烯基；R11、R14、R15各自独立为H、羟基或甲氧基。...

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示的三芳基取代手性化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：水油两相体系中，原料式(2)所示的2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和式(3)所示的2-萘酚在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到产物式(1)所示的三芳基取代手性化合物；反应式如下：式(2)中，Ts表示对甲苯磺酰基；式(1)、(2)或(3)中，R1、R2各自独立为H、甲氧基或卤素；Ar为呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；所述的合成方法中：所述的式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚与式(3)所示2-萘酚的物质的量之比为0.2～5：1；所述的手性催化剂与式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.01～100：100；所述的缚酸剂与式(2)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.5～20：1；所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1：0.1～10混合形成；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的缚酸剂为无机碱；所述的手性催化剂选自下列式(4)～(8)所示化合物之一：式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；式(4)、(5)、(6)、(7)或(8)中，R3、R6、R9、R12各自独立为C1～C20烷基，或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基，所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素；R4、R5、R7、R8各自独立为C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：王益锋，章程，许丹倩，徐振元，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33