一种利用微反应装置实现5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶的重氮化的方法制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种利用微反应装置实现5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶的重氮化的方法，它是以硫酸合5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑C]吡啶‑2‑胺为原料，利用浓硫酸、次磷酸和亚硝酸钠，在微反应装置中制备得到的。与现有技术相比，本发明专利技术在微反应装置上实现了5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶的重氮化，具有工艺简单、可连续生产、反应体积小、时间短，对设备腐蚀较小和较高的操作安全性以及较高的选择性等优势。同时，本发明专利技术利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率高，为75％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶的方法，适于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种利用微反应装置实现5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法。
技术介绍
芳香伯胺与亚硝酸作用生产重氮化合物的反应称为重氮化反应，重氮化反应是很多有机反应的中间过程。重氮化合物作为有机合成的重要试剂和中间体，在生物医药、显色反应、定量分析、材料表面改性和微电子工业等领域有着广泛的应用。重氮化反应为放热反应，且反应速度快；重氮盐的化学性质非常活泼，可发生多种反应，因此重氮化反应的重点在于实现温度的精确控制。传统工艺中，为了达到这个目的，通常使用过量较多的无机酸，并始终保持亚硝酸钠微过量。5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的反应为杂环类的重氮化反应，在工业路线中需要对酸的用量，亚硝酸量及反应温度进行精确控制。工业生产中难解决重氮化反应温度浮动，易产生其他副反应的问题,致使收率和纯度较低。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于要求在10μm-1000μm)和通道多样性例如，锯齿形，心形等，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率，由此产生了巨大的传质传热效果，是常规反应的千倍甚至是万倍,这就避免了局部过热，混合不匀等常规缺陷。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。之后，大量文献报道了微反应器在氧化、取代、加成、聚合等方面的应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种利用微反应装置实现5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，以解决现有技术存在的易产生其他副反应，收率和纯度较低等问题。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种利用微反应装置实现5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，包括如下步骤：(1)在0～20℃下，将硫酸水溶液、次磷酸水溶液和水混合后，得到均相溶液A；(2)在-15～15℃下，将步骤(1)中制备得到的均相溶液A和硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺混合后，得到均相溶液B；(3)在-15～15℃下，将亚硝酸钠溶于水中，得到均相溶液C；(4)将步骤(2)中制备得到的均相溶液B和步骤(3)中制备得到的均相溶液C同时分别泵入微反应装置中，经预冷管道预冷后泵入微反应装置中的微混合器中，充分混合后泵入微反应装置中的微反应器进行反应，反应完成后，反应液经过滤和萃取后，即得。步骤(1)中，优选反应温度为0～15℃。步骤(1)中，硫酸水溶液的浓度不低于95wt％，次磷酸水溶液的浓度不低于40wt％；所得均相溶液A中，溶质硫酸的浓度优选为0.001～1mol/mL，溶质次磷酸的浓度优选为0.001～1mol/mL。步骤(2)中，优选反应温度为-5～5℃。步骤(2)中，均相溶液B中，溶质硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺的浓度为0.0001～0.1mol/mL，优选为0.0003～0.03mol/mL。步骤(3)中，优选反应温度为-5～5℃。步骤(3)中，均相溶液C中，溶质亚硝酸钠的浓度为0.001～1mol/mL，优选为0.001～0.1mol/mL。硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺、硫酸水溶液中溶质硫酸、次磷酸水溶液中溶质次磷酸和亚硝酸钠的摩尔比为1：2～7：3～9：0.5～4。步骤(4)中，步骤(2)中制备得到的均相溶液B在微反应装置中的流速为0.05～3ml/min，步骤(3)中制备得到的均相溶液C在微反应装置中的流速为0.05～3ml/min。步骤(4)中，预冷管道中，预冷温度为-20～15℃，优选-10℃～10℃；微反应器中，反应温度为-15～15℃，优选5～5℃，停留时间为1～50min，优选8～24min。步骤(4)中，所述的过滤的方法为：向反应液中加入氢氧化钠水溶液，5～40℃下充分混合，直至混合体系的pH为10～14后(优选pH＝13)，过滤，取滤液。其中，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％，优选浓度为12mol/L。其中，硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺和氢氧化钠的摩尔比为1：2。步骤(4)中，所述的萃取的方法为：以甲苯与乙酸乙酯为萃取剂(优选甲苯)，用萃取剂洗涤过滤所得固体，洗涤液和过滤过滤所得滤液混合后进行萃取，取上层有机相，即得。其中，所述的微反应装置包括通过连接管相连的微混合器和微反应器；其中，微混合器的进料口连接有两个预冷管道，预冷管道的进料口分别连接有一个物料进口。其中，预冷管道的内径为0.1～5mm，体积为0.1～2mL；微反应器中，反应管道内径为0.1～5mm，体积为2～50mL。其中，微混合器优选T型混合阀门，微反应器优选型号为vapourtac R，购于德祥国际科技公司。本专利技术的反应式如下：有益效果：本反应利用微流场技术精确控制反应温度，整个工艺反应时间短，毒性和污染小，副反应小，选择性比常规工艺好，5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶产率可达65％以上。与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：、1、微反应装置具有比表面积大、传递速率高、接触时间短、副产物少、传热传质能力强、安全性高、操作性好和可以直接快速直接放大等优势。微反应装置系统是呈模块结构的并行系统，具有便携性好特点，可实现在产品使用地分散建设并就地生产、供货,真正实现将化工厂便携化，并可根据市场情况增减通道数和更换模块来调节生产，具有很高的操作弹性。2、本专利技术在微反应装置上实现了5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化，具有工艺简单、可连续生产、反应体积小、时间短，对设备腐蚀较小和较高的操作安全性以及较高的选择性等优势。同时，本专利技术利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率高，为75％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的方法，适于工业化应用。附图说明图1为本专利技术所用微反应装置的结构示意图。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。下述实施例中，所用微反应装置的结构见图1；其中，微混合器为T型混合阀门，微通道反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。下述实施例中，所用浓硫酸均为98wt％的硫酸水溶液，所用次磷酸均为40wt％的次磷酸水溶液。实施例1：微通道反应装置中，连接管直径均为2.1mm，进液管长度为15cm，T型阀门与微通道反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm。取3.84ml浓硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸馏水中，温度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用微反应装置实现5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶的重氮化的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将硫酸水溶液、次磷酸水溶液和水混合后，得到均相溶液A；(2)将步骤(1)中制备得到的均相溶液A、硫酸合5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑C]吡啶‑2‑胺和水混合后，得到均相溶液B；(3)将亚硝酸钠溶于水中，得到均相溶液C；(4)将步骤(2)中制备得到的均相溶液B和步骤(3)中制备得到的均相溶液C同时分别泵入微反应装置中，经预冷管道预冷后泵入微反应装置中的微混合器中，充分混合后泵入微反应装置中的微反应器进行反应，反应完成后，反应液经过滤和萃取后，即得。

【技术特征摘要】
1.一种利用微反应装置实现5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将硫酸水溶液、次磷酸水溶液和水混合后，得到均相溶液A；(2)将步骤(1)中制备得到的均相溶液A、硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺和水混合后，得到均相溶液B；(3)将亚硝酸钠溶于水中，得到均相溶液C；(4)将步骤(2)中制备得到的均相溶液B和步骤(3)中制备得到的均相溶液C同时分别泵入微反应装置中，经预冷管道预冷后泵入微反应装置中的微混合器中，充分混合后泵入微反应装置中的微反应器进行反应，反应完成后，反应液经过滤和萃取后，即得。2.根据权利要求1所述的重氮化方法，其特征在于，步骤(1)中，硫酸水溶液的浓度不低于95wt％，次磷酸水溶液的浓度不低于40wt％。3.根据权利要求1所述的重氮化方法，其特征在于，步骤(2)中，均相溶液B中，溶质硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺的浓度为0.0001～0.1mol/mL。4.根据权利要求1所述的重氮化方法，其特征在于，步骤(3)中，均相溶液C中，溶质亚硝酸钠的浓度为0.001～1mol/mL。5.根据权利要求1所述的重氮化方法，其特征在于，硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，黄思宇，李昕，陈斌，张锴，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32