本发明专利技术公开了一种多氟苯基吡啶类化合物的合成方法，该方法在无水无氧条件下，以四氢呋喃为溶剂、烷基格氏试剂或烷基锂为活化剂，当量卤化锌辅助下，采用镍源与双膦配体形成的复合物为催化剂，实现多氟苯与卤代吡啶的交叉偶联，以90％左右的产率合成得到一系列多氟苯基吡啶类化合物，纯度达99％以上。本发明专利技术采用了较为廉价的多氟苯和镍复合物为原料和催化剂，避免了昂贵的多氟苯硼酸和钯催化剂的使用，具有明显的经济优势，而且本发明专利技术具有反应体系简单、条件温和、操作简便、后处理容易、污染小、易于工业化等优势，显示出较高的社会价值和工业推广前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于合成多氟联芳烃类化合物
，具体涉及一种在镍催化温和条件下合成多氟苯基吡啶类化合物的方法。
技术介绍
PIM 447是治疗恶性肿瘤和恶性血液病的有效药物(Burger,Matthew et al.ACS Med.Chem.Lett.2013,4,1193-1197；Burger,Matthew et al.J.Med.Chem.2015,58,8373-8386)。目前该药物已进入三期临床测试阶段，效果显著，是具有极高社会价值、市场价值的新型药物。2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶(CAS:1210419-18-3)及其衍生物是合成PIM447类相关药物的重要中间体。因此开发出一种高效便捷合成此类中间体的技术路线便显得至关重要。2-(2,6-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶及多氟苯基吡啶类衍生物目前2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶及其衍生物的合成方法(以2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶为例)是采用多氟苯硼酸、溴代吡啶为原料，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、三叔丁基膦(Pt-Bu3)为催化剂，在氟化钾、硼氢化钠的辅助下进行合成(Burger,Matthew et al.PCT Int.Appl.,2013175388,28Nov 2013；Burger,Matthew et al PCT Int.Appl.,2014033631,06Mar 2014；Burger,Matthew et al.U.S.Pat.Appl.Publ.,20120225061,06Sep 2012；Burger,Matthew et al PCT Int.Appl.,2012004217,12Jan 2012；Burger,Matthew et al U.S.Pat.Appl.Publ.,20100056576,04Mar 2010)，相关化学反应方程式如下所示：该合成方法中2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶虽然取得了很好的产率，但却存在以下问题：1)原料2,6-二氟苯硼酸昂贵且不易得；2)催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯非常昂贵且会造成重金属残留；3)催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯中的二亚苄基丙酮与产物极性非常相似，难以除去，必须用硼氢化钠还原后，再经硅胶柱层析步骤，才能将其与产物分离。由此可见，该方法所用原料、催化剂均昂贵，且偶联后产物需额外步骤提纯，这些因素使得该方法综合成本非常高，不利于工业化。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种以廉价易得的多氟苯为原料，在镍催化下，实现多氟苯与卤代吡啶的高效交叉偶联合成多氟苯基吡啶类化合物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是由下述步骤组成：1、在无水无氧条件下，以四氢呋喃为溶剂，将式I所示的多氟苯与烷基格氏试剂在0～50℃下搅拌2～18小时或将式I所示的多氟苯与烷基锂在-20～0℃下搅拌2～6小时，然后加入卤化锌，常温搅拌1～2小时。2、在无水无氧条件下，将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中，常温搅拌30分钟；其中所述的镍源为双(1,5-环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种；所述的双膦配体的结构式如下所示：式中Ar代表苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种。3、在无水无氧条件下，将步骤1和2所得反应液混合，并加入式II所示的卤代吡啶，20～50℃下搅拌至反应完全后，加入甲醇淬灭反应，分离纯化产物，得到式III所示的多氟苯基联吡啶类化合物。上述式I～III中，R1～R4各自独立的代表H、F、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基中的任意一种，且R1～R4中至少有一个为F，R5代表H、F、C1～C10烷基、甲酸C1～C6烷基酯基、CN中的任意一种，R6代表C1～C10烷基、甲酸C1～C6烷基酯基、CN中的任意一种，X代表Br或I。上述制备方法中，卤代吡啶、镍源、双膦配体、多氟苯、烷基格氏试剂或烷基锂、卤化锌的摩尔比为1:0.05～0.2:0.05～0.2:1.2～5.0:1.0～3.0:1.0～3.0。上述的卤化锌为氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任意一种，所述的烷基格氏试剂为甲基氯化镁、乙基氯化镁、正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基溴化镁、异丙基溴化镁中的任意一种，所述的烷基锂为甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的任意一种。上述步骤2中，优选镍源为双(1,5-环辛二烯)镍，Ar优选3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、苯基、3,4-二甲氧基苯基、萘基中的任意一种。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1、本专利技术采用廉价的多氟苯代替昂贵的多氟苯硼酸，大幅降低了生产成本。此外，与现有的钯催化技术相比，本专利技术合成方法采用便宜的镍复合物为催化剂，进一步降低了反应成本。所以，本专利技术具有明显的经济效益。2、本专利技术反应干净，易于处理，反应完毕只需通过简单滤过短硅胶层，除去催化剂及盐，浓缩后即可得到纯的产物，若要得到高纯度产品，只需蒸馏即可，大大降低了后处理难度。所以本专利技术具有较大的工业生产价值。3、本专利技术合成方法在整个生产过程中条件温和(-20℃～50℃)，无需苛刻高低温设备，而且整个过程无气体放出，因而也无需高压装置，工艺简单，多氟苯基联吡啶类化合物产率可达90％左右，有利于推广大规模工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施实例。下面实施例中所用的双膦配体双(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚按照下述方法制备得到：将1.89g(8.8mmol)3,5-二甲基-4-甲氧基溴苯与192mg(8mmol)镁粉置于40mL干燥四氢呋喃中，回流反应2小时，镁完全消失，然后在-78℃下，将其缓慢滴加到溶解有372mg(1.0mmol)双(2-二氯化膦)苯醚的20mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后缓慢升至室温，继续搅拌8小时；将反应液冷却至-20℃，缓慢加入甲醇淬灭反应，淬灭后缓慢升至室温，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，经硅胶色谱柱层析分离，得到双(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚，其产率为62％，结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(td,J＝7.6,1.6Hz,4H),6.95-6.90(m,10H),6.83(ddd,J＝7.6,4.2,1.6Hz,2H),6.52(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),3.68(s,12H),2.19(s,24H)。将上述的3,5-二甲基-4-甲氧基溴苯用等摩尔的2-溴萘替换，即可得到结构式如下的双膦配体双(2-二(2′-萘基)膦)苯醚：其产率为55％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.0Hz,4H),7.64(d,J＝8.3Hz,4H),7.61(d,J＝8.0Hz,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多氟苯基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)在无水无氧条件下，以四氢呋喃为溶剂，将式I所示的多氟苯与烷基格氏试剂在0～50℃下搅拌2～18小时或将式I所示的多氟苯与烷基锂在‑20～0℃下搅拌2～6小时，然后加入卤化锌，常温搅拌1～2小时；(2)在无水无氧条件下，将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中，常温搅拌30分钟；其中所述的镍源为双(1,5‑环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种；所述的双膦配体的结构式如下所示：式中Ar代表苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种；(3)在无水无氧条件下，将步骤(1)和(2)所得反应液混合，并加入式II所示的卤代吡啶，20～50℃下搅拌至反应完全后，加入甲醇淬灭反应，分离纯化产物，得到式III所示的多氟苯基吡啶类化合物；上述式I～III中，R1～R4各自独立的代表H、F、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基中的任意一种，且R1～R4中至少有一个为F，R5代表H、F、C1～C10烷基、甲酸C1～C6烷基酯基、CN中的任意一种，R6代表C1～C10烷基、甲酸C1～C6烷基酯基、CN中的任意一种，X代表Br或I。...
【技术特征摘要】
1.一种多氟苯基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)在无水无氧条件下，以四氢呋喃为溶剂，将式I所示的多氟苯与烷基格氏试剂在0～50℃下搅拌2～18小时或将式I所示的多氟苯与烷基锂在-20～0℃下搅拌2～6小时，然后加入卤化锌，常温搅拌1～2小时；(2)在无水无氧条件下，将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中，常温搅拌30分钟；其中所述的镍源为双(1,5-环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种；所述的双膦配体的结构式如下所示：式中Ar代表苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种；(3)在无水无氧条件下，将步骤(1)和(2)所得反应液混合，并加入式II所示的卤代吡啶，20～50℃下搅拌至反应完全后，加入甲醇淬灭反应，分离纯化产物，得到式III所示的多氟苯基吡啶类化合物；上述式I～III中，R1～R4各自独立的代表H、F、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C6烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基中的任意一种，且R1～R4中至少有一个为F，R5代表H、F、C1～C10烷基、甲酸C1～C6烷基酯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄治炎，王俊亚，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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