一种沃替西汀工业化生产方法技术

一种沃替西汀工业化生产方法。按照摩尔比将邻溴碘苯与2，4‑二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，经催化后，加入叔丁醇钾，搅拌，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液浓缩干，得到WTXT‑01；按照摩尔比将WTXT01和BOC‑哌嗪溶解于无水甲苯中，加入催化剂，将反应混合物冷却、洗涤，干燥，硅藻土过滤，浓缩干得到WTXT02；将WTXT02油状物溶于甲醇，调节pH，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，洗涤2次，干燥，有机相浓缩后得到WTXT03；将WTXT03有机相，加热，析出固体，过滤，减压干燥，得沃替西汀。本发明专利技术方法制取沃替西汀可大大缩短生产周期，节约生产成本，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种沃替西汀工业化生产方法。
技术介绍
沃替西汀(Vortioxetine)，简称WTXT，中文名：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，Vortioxetine抗抑郁药作用机制未完全了解，但认为与其在CNS中通过抑制5-HT再摄取增强5-HT能活性相关，它还有几种其他活性包括5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体抑制剂&5-HT1A受体激动剂&5-HT1B受体部分激动剂，但尚未确定这些活性对vortioxetine的抗抑郁药作用的贡献。但是当前方法制取沃替西汀可生产周期长，生产成本高，操作复杂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种沃替西汀工业化生产方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：一种沃替西汀工业化生产方法，其方案如下：1.按照摩尔比1∶1～1∶1.5将邻溴碘苯与2，4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后，溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色，加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为WTXT-01；2.按照摩尔比1：1.12～1∶1.5将WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.2当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物WTXT02；3.将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13-14，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物WTXT03；4.将WTXT03有机相，加热升温至70摄氏度，然后加入HBr和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀。本专利技术方法制取沃替西汀可大大缩短生产周期，节约生产成本，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。具体实施方式实施例11.中间体WTXT01制备：按照摩尔比1：1将邻溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后,溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色,加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为中间体WTXT01，99％产率，纯度>96％，中间体WTXT01结构式如下：2.中间体WTXT02制备：按照摩尔比1∶1.12将中间体WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.2当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物中间体WTXT02，纯度95％，中间体WTXT02结构式如下：3.中间体WTXT03制备：将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl(水溶液)，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物中间体WTXT03，中间体WTXT03结构式如下：4.WTXT制备：将WTXT03有机相，加热升温至70摄氏度，然后加入HBr(48％)和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀WTXT，利格列汀WTXT的结构式如下：实施例21.中间体WTXT01制备：按照摩尔比1：1.5将邻溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1.2％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.6％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后,溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色,加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为中间体WTXT01。2.中间体WTXT02制备：按照摩尔比1：1.5将中间体WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1.2％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3.2％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.3当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物中间体WTXT02。3.中间体WTXT03制备：将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl(水溶液)，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13.6，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物中间体WTXT03，中间体WTXT03结构式如下：4.WTXT制备：将WTXT03有机相，加热升温至65摄氏度，然后加入HBr(48％)和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀WTXT。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沃替西汀工业化生产方法，其特征在于，其方案如下：1、按照摩尔比1：1～1：1.5将邻溴碘苯与2，4‑二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2‑二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后，溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色，加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为WTXT‑01；2、按照摩尔比1：1.12～1：1.5将WTXT01和BOC‑哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'‑联萘‑2,2'‑二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.2当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物WTXT02；3、将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13‑14，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物WTXT03；4、将WTXT03有机相，加热升温至70摄氏度，然后加入HBr和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀。...

【技术特征摘要】
1.一种沃替西汀工业化生产方法，其特征在于，其方案如下：1、按照摩尔比1：1～1：1.5将邻溴碘苯与2，4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后，溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色，加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为WTXT-01；2、按照摩尔比1：1.12～1：1.5将WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'-联萘-2,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕振阁，蒋维，胡孟奇，
申请(专利权)人：合肥远志医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34