一种伊马替尼制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药物的合成工艺。本发明专利技术的目的在于提供一种操作简单、原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好的伊马替尼制备方法。本发明专利技术的伊马替尼制备方法中嘧啶环的形成摒弃了毒性较大的氨基氰方法和具有强腐蚀性的三氯氧磷方法，通过2,4‑二氯嘧啶与3‑硼酸吡啶间的Suzuki反应，一步法快速得到关键中间体2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶；利用了2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶上的2‑位易被亲核试剂进攻的特点，通过亲核取代反应，以较高的转化率制得伊马替尼，摒弃了许多文献中所采用的金属催化法等不易工业化的手段。本发明专利技术原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别涉及一种抗肿瘤药物的合成工艺。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼(图1)是一种酪氨酸激酶小分子抑制剂(small molecule TKI)，能够选择性地结合于相应的酪氨酸激酶受体，包括C-kit受体、PDGFRA受体(血小板衍生生长因子受体)、Bcr-Abl及干细胞因子受体SCFR等的ATP结合位点，阻止磷酸基团从ATP向蛋白质底物转移，使之不能催化酪氨酸残基的磷酸化而激活下游效应分子的信号转导，进而阻止细胞的持续增殖，并恢复细胞的正常凋亡程序。该药物可以用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(PH+CML)慢性期、加速期及急变期患者，可以治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者，还可以治疗不能切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。目前报道伊马替尼(Imatinib)合成路线的文献很多，最早报道于1993年的欧洲专利(EP564409)。具体路线如图2所示：2-甲基-5-硝基苯胺(1)与氨基氰(2)反应生成胍类化合物(3)；再与中间体(6)关环形成嘧啶化合物(4)；钯碳氢化还原硝基得中间体(7)；最后在吡啶中与酰氯(8)缩合成伊马替尼。此路线是目前比较常用的伊马替尼合成方法之一，但是它存在的缺点有：1、使用了剧毒原料氨基氰；2、使用了比较昂贵的Pd/C为还原催化剂，使得成本上升；3、缩合反应使用气味和毒性都比较大的吡啶为溶剂，不利于车间放大生产。2008年付立强等在《中国医药工业杂志》上报道了最后一步环合形成嘧啶环而制得伊马替尼的方法。具体路线如图3所示：3-硝基-4-甲基-苯胺(9)先与对氯甲基苯甲酰氯(10)反应生成酰胺(11)；再与N-甲基哌嗪(12)反应生成关键中间体(13)；钯碳氢化还原硝基得化合物(14)；与氨基氰缩合制得胍类化合物(16)；最后与中间体(17)关环制得伊马替尼。该路线的缺点有：1、使用了价格昂贵的Pd/C和毒性比较大的氨基氰；2、嘧啶环合反应的收率较低，该步骤放在最后一步，使得整体收率大大降低。Loiseleur等人(WO20030066613)报道了避免使用氨基氰为原料关环得到嘧啶环，并采 用金属催化C-N偶联的方法合成伊马替尼。具体路线如图4所示：中间体(21)直接与胍(22)反应，关环制得嘧啶类化合物(23)；再与中间体(20)在有机磷配体rac-Binap和Pd2(dba)3的作用下，发生C-N偶联反应，制得伊马替尼。这是一条比较新颖的合成路线，摒弃了使用毒性较大的氨基氰，但是也存在一些问题：1、所使用的Pd/C催化剂和磷配体价格比较昂贵，对于工业化生产来说，成本大幅提高；2、原料药对重金属含量的要求比较高，此路线最后一步使用了重金属钯，对纯化提出了非常高的要求，不利于工业化生产。文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,6,140,619-623)报道了与上述第一条路线类似的一种方法，具体路线如图5所示，区别在于：1、采用二氯化锡为还原剂还原硝基；2、伊马胺(29)生成后，先与对氯甲基苯甲酰氯(30)发生酰化反应，然后再与N-甲基哌嗪(32)反应生成伊马替尼。该路线比较长，同时还存在的缺点包括：1、氨基氰和SnCl2毒性较大，后者反应完后产生的废液会对环境保护造成较大压力；2、最后一步中间体(31)与N-甲基哌嗪反应时，使用高沸点的DMF为溶剂，容易造成最后成品溶剂残留不合格。文献(US20060149061)报道由3-溴吡啶(33)制得有机锌试剂(34)，再与2,4-二氯嘧啶(35)发生Negishi偶联反应，生成关键中间体(36)；或从化合物(37)经脲关环得到中间体(38)，再经过三氯氧磷氯代获得中间体(36)；中间体(36)与化合物(39)经亲核取代反应得到中间体(42)；也有文献(Organic Process Research&Development，2008,12,490–495)报道从化合物(40)与(41)，通过Ullman反应顺利得到关键中间体(42)，具体路线如图6所示。以上几类方案都具有一定的创造性，但是它们对于工业化生产具有一定的局限性，比如：1、Negishi偶联反应条件控制严格，且制备有机锌试剂需用到正丁基锂，工业化生产安全隐患大；2、用三氯氧磷氯代会产生大量的强酸性废水，对环境污染大；3、Ullman反应条件剧烈，且反应产生的废液含大量铜离子，同样会对环境造成污染。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好的伊马替尼制备方法。为了达到上述目的，本专利技术的一种伊马替尼制备方法，具体反应步骤如下：第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶将2,4-二氯嘧啶溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入3-硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2，用氩气将体系置换后逐渐升温至70-130℃，反应2-6小时；反应完全后体系减压浓缩除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相中加入无水硫酸钠干燥3小时，过滤浓缩，得粗品；粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌打浆1小时，过滤，真空干燥得产物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；作为优选，所述混合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为(4-5)：1；作为优选，所述弱碱为碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺中的至少一种；作为优选，所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1：(0.8-2.0)：(1.5-3.5)：(0.05-0.3)；作为进一步优选，所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:1.2:2:0.1；作为优选，所述用氩气将体系置换后逐渐升温至90℃，反应4小时；作为优选，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：(0.1-0.5)第二步：合成伊马替尼将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺溶于有机溶剂中，再分别加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶和冰醋酸，升温至100-120℃，反应5-8小时；反应完毕后体系减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得伊马替尼。N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺由专利技术专利201110055144中的方法制备得到。作为优选，升温至110℃，反应6小时。作为优选，所述有机溶剂为1,4-二氧六环、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种。作为优选，所述N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺、冰醋酸和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶的摩尔比为1：(30-60)：1。本专利技术根据2,4-二氯嘧啶中两个氯的活性区别，4-位上的氯选择性地与3-硼酸嘧啶发生Suzuki反应，制得2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；通过采用Pd(dppf)Cl2催化剂和1，4-二氧六环/水混合溶剂相匹配的反应体系，提高了反应速率，反应条件温和易控制，转化率高；粗品纯化手段不用柱层析，而是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊马替尼制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：合成2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶将2,4‑二氯嘧啶溶于1,4‑二氧六环和水的混合溶剂中，加入3‑硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2，用氩气将体系置换后逐渐升温至70‑130℃，反应2‑6小时；反应完全后体系减压浓缩除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相中加入无水硫酸钠干燥3小时，过滤浓缩，得粗品；粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌打浆1小时，过滤，真空干燥得产物2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶；第二步：合成伊马替尼将N‑(3‑氨基‑4‑甲基苯基)‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑甲基)苯酰胺溶于1,4‑二氧六环中，再分别加入2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶和冰醋酸，升温至100‑120℃，反应5‑8小时；反应完毕后体系减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得伊马替尼。

【技术特征摘要】
1.一种伊马替尼制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶将2,4-二氯嘧啶溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入3-硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2，用氩气将体系置换后逐渐升温至70-130℃，反应2-6小时；反应完全后体系减压浓缩除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相中加入无水硫酸钠干燥3小时，过滤浓缩，得粗品；粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌打浆1小时，过滤，真空干燥得产物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；第二步：合成伊马替尼将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺溶于1,4-二氧六环中，再分别加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶和冰醋酸，升温至100-120℃，反应5-8小时；反应完毕后体系减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得伊马替尼。2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼制备方法，其特征在于：第一步所述混合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为（4-5）:1。3.根据权利要求1所述的一种伊马替尼制备方法，其特征在于：第一步所述弱碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨继斌，朱金龙，杨鑫杰，姚建财，张超，王奇超，程宜兴，
申请(专利权)人：浙江宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33