在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的受控成核制造技术

一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，其中在冻干机的室中将产品维持在预定温度和压力下，并且在冷凝室的内表面上形成预定体积的冷凝霜，冷凝室独立于产品室并且通过蒸汽口连接至产品室。在冷凝室具有比产品室的压力更大的压力时将蒸汽口打开至产品室会形成气体湍流，该气体湍流将冷凝霜分解成冰晶，所述冰晶迅速进入产品室以用于产品室中的均匀分布，从而形成产品在产品室的不同区域中的均匀和迅速的成核。

The difference of freeze dry ice distribution controlled by nucleation from the cold frost pressure cycle in the freezing process

A control and strengthen the nuclear freeze dry method products into the machine, in which the lyophilized products will be maintained at a predetermined room temperature and pressure, and cold frost formation on the surface of a predetermined volume within the condensing chamber, a condensing chamber is independent of the product chamber and connected to the steam outlet product room. Compared with the product chamber pressure in the condensing chamber more pressure when the steam port open to the product chamber will form gas turbulence, the turbulent gas will be decomposed into ice cream cold, the ice chamber to quickly enter the product distribution in the product chamber, thereby forming a uniform and rapid nucleation products in different regions in the product in the chamber.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请为于2012年8月13日提交的美国专利申请No.13/572,978的延续部分申请，在此通过引证将该专利申请的整体内容结合于本申请中。
本专利技术涉及一种在冻干循环的冷冻步骤中控制成核的方法，尤其涉及一种在预定成核温度下利用压差冰雾分布以触发冻干装置中所有瓶自发成核的方法。
技术介绍
控制在冻干过程或冻干法的冷冻阶段中成核的一般随机过程，以减少完成冻干的必要处理时间并提高成品瓶与瓶之间的产品均匀性，是本
的强烈需求。在典型的制药冻干过程中，许多含有相同水溶液的瓶子被放置在架子上，所述架子通常以受控的速率冷却至低温。每个瓶中的水溶液降温至该溶液热力学冻结温度以下，并保持在过冷亚稳态液体状态直到成核发生。各瓶的成核温度在从热力学冻结温度附近到一些显著低于热力学冻结温度的数值(比如低大约30℃左右)的范围内随机分布。成核温度的分布会引起瓶与瓶之间冰晶结构以及最后冻干产品物理特性的差异。此外，冻干过程的干燥阶段一定要极度的长，以适应自然随机成核现象产生的冰晶的各种尺寸和结构。成核是材料在小区域相变的开始。例如，相变可以是从液体中形成晶体。通常与溶液的冷冻相关的结晶过程(即从溶液中形成固态晶体)以成核事件开始，接着是晶体生长。冰晶本身可以作为过冷水溶液中结冰的成核剂。在已知的“冰雾”方法中，潮湿的冻干机被注入冷气以产生小冰粒的蒸汽悬浮。所述冰粒被运输至瓶中，并在其接触到流体界面时引起成核。目前所用的“冰雾”方法不能够在受控的时间和温度下控制多个瓶同时成核。换言之，在冷蒸汽引入冻干机时，所有瓶中的成核事件并不是同时地或瞬时地发生。冰晶需要一些时间去进入每个瓶子以引起成核，而传输时间对于处在冻干机中不同位置的瓶子而言很可能是不同的。对于大型工业冻干机，实施冰雾方法要求系统设计做些改变，因为可能需要内部对流设备来协助冰雾在冻干机中更均匀地分布。当冻干机的架子被连续地冷却，第一瓶冻结和最后一瓶冻结之间的时间差会产生瓶与瓶之间的温度差，这会增加冻干产品瓶与瓶之间的不均匀性。已产生这样的需求，即，需要在冻干装置的所有瓶中产生水溶液的更加迅速和均匀的冻结。本专利技术的方法满足该需求。
技术实现思路
在本专利技术的新的改进方法中，冰雾不是产品室中通过引入冷气而形成的，例如，-196℃液氮冷冻的气体，利用所述产品室内部的湿度依据现有技术来产生悬浮小冰粒。这些现有的方法都会导致增加成核时间，降低冻干机中不同瓶之间产品的均匀性，以及因所需氮气冷却装置而增大的开销和复杂度。本申请人的在2012年4月29日提交的未决专利申请序列No.13/097,219中公开的相关专利技术利用产品室与冷凝室之间的压力差来立即分布冰成核籽晶(seeding)，以在冻干产品室中触发受控的冰成核。通过将湿气注入到冷凝室中而在冷凝室中产生成核籽晶。通过释放真空并且将湿气注入到进入冷凝器的空气来注入湿气。注入的湿气在冷凝室中冻结成微小的悬浮冰晶(冰雾)。冷凝压力接近大气压，而产品室处于减小的压力下。随着室之间的隔离阀的打开，冷凝器中的成核籽晶在数秒内被注入到产品室中。成核籽晶均匀分布在超冷却产品之间，从而触发受控的冰成核。已确定的是，在隔离阀打开过程中，压力的突然改变在冷凝室中形成强的气体湍流。该湍流能够打掉冷凝表面上的任何松散凝结的霜并且将其分解成较大的冰晶。较大的冰晶从冷凝表面脱离并且混合到快速进入产品室的气流中。冰晶的较大尺寸使得它们能够在产品室中持续更长时间并且使得它们在成核过程中更有效。较大冰晶帮助实现均匀的成核覆盖，并且极大改进受控成核性能，尤其是当产品室对气流有限制(诸如侧板)时，或者当蒸汽口位于架子堆之下或之上时。之前，成气体形式的悬浮冰雾的体积受到冷凝器体积的限制。通过在冷凝表面上添加密集的霜，冷凝器的物理体积不再构成限制。可容易控制霜的厚度，以在成核过程中在产品室中实现期望的较大冰晶的密度。冷凝霜方法与任何冷凝表面一起操作。另外，可减小冷凝室的尺寸，以增加冷凝器中的气体的速度。附图说明图1为用于执行本专利技术方法的装置的一个实施例的示意图；图2为连接至带有内部冷凝器的冻干机的用于执行本专利技术方法的装置的第二实施例的示意图；以及图3为连接至带有外部冷凝器的冻干机的用于执行本专利技术方法的装置的第二实施例的示意图。具体实施方式如在图1中所示，用于执行本专利技术方法的装置10包括冻干机12，该冻干机具有用于支撑待冻干产品的瓶的一个或多个架子14。冷凝室16通过具有隔离阀20的蒸汽口18连接至冻干机12，该隔离阀具有处于冷凝室16与冻干机12之间的任何合适的结构。优选地，隔离阀20构建成双向密封真空。真空泵22通过阀21连接至冷凝室16，该阀位于它们之间并具有任何合适的结构。冷凝室16具有带有任何合适结构的填充阀24以及通风阀27和过滤器28，并且冻干机12具有带有任何合适结构的控制阀25和释放阀26.作为示例性实例，根据本专利技术方法的一个实施例的装置10的操作如下：1.将一个或多个架子14冷却至足以将产品超冷却的用于在水的冻结点之下成核的预先选择的温度(例如-5℃)。2.保持架子温度，直到所有的产品探针温度变得非常接近架子温度(例如相差0.5℃)。3.另外保持10至20分钟，用于在所有瓶之间更好的温度均匀性。4.随着隔离阀20打开，打开阀21，并且打开真空泵22以将冷凝室16和冻干机12中的室13的压力抽吸(pump down)至低的点(例如50托)，该点仍处于水在产品温度下的蒸汽压之上，以防止任何气泡形成。5.关闭产品室13与冷凝室16之间的隔离阀20，并且关闭阀21。6.确定冷凝温度已处于其最大的低点，通常为-53℃或-85℃。7.打开填充阀24，以使用润湿的回填气体将冷凝室16缓慢填充至预定压力，以在冷凝室的内表面上形成期望厚度的冷凝霜。a.添加至冷凝室16的真实气体类型和湿气可依据使用者偏好来改变，使得存在足够的湿气含量以产生冷凝霜，并且所述气体类型和湿气为本领域技术人员的知识范围内。作为示例性实例，添加至冷凝室16的气体和湿气含量可为带有足量添加湿气的氮气或氩气。b.喷嘴、加热器和蒸汽(未示出)可例如用作湿气的源。此外，还可在处于真空时向冷凝室16添加湿气。然后在冷凝室16中释放真空以产生与产品室13的压力差。作为示例性实例，可在处于高真空(例如1000mT)时向冷凝室16添加湿气，并且然后可在冷凝室16中缓慢增加压力直到该压力高于产品室13中的压力。c.可替换地，可在处于大气压或者处于比产品室中的压力(例如50托-300托)更高的另一预定压力时向冷凝室添加湿气。8.关闭冷凝室16上的填充阀24。9.打开通风阀27以增加冷凝室16中的压力。10.打开产品室13(处于低压下)与冷凝室16(处于较高压力下，其中在其内表面上存在冷凝霜)之间的隔离阀20。a.压力的突然改变在冷凝室中形成强的气体湍流，该气体湍流用于打掉位于冷凝室内表面上的松散凝结的霜并且将其分解成相对大的冰晶，所述冰晶混合到快速进入产品室的气流中，以增加产品室中成核过程的效率。冰晶迅速注入产品室13，在此它们均匀分布在该室上，并且进入所有的瓶中。冰晶用作用于冰晶在过冷溶液中生长的成核点。通过均匀的分布，所有的瓶均在短时间段内成核。所有瓶的成核过程从上而下开始并且在几秒钟内完成。b.此外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，所述方法包括：在所述冻干机的室中将所述产品维持在预定温度和压力下；在冷凝室的内表面上形成预定体积的冷凝霜，所述冷凝室独立于所述产品室并且通过蒸汽口连接至所述产品室，；以及在所述冷凝室具有比所述产品室的压力更大的预定压力时将所述蒸汽口打开至所述产品室会形成气体湍流，所述气体湍流将所述冷凝霜分解成冰晶，所述冰晶迅速进入所述产品室以用于所述产品室中的均匀分布，从而形成所述产品在所述产品室的不同区域中的均匀和迅速的成核。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.12 US 14/205,8021.一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，所述方法包括：在所述冻干机的室中将所述产品维持在预定温度和压力下；在冷凝室的内表面上形成预定体积的冷凝霜，所述冷凝室独立于所述产品室并且通过蒸汽口连接至所述产品室，；以及在所述冷凝室具有比所述产品室的压力更大的预定压力时将所述蒸汽口打开至所述产品室会形成气体湍流，所述气体湍流将所述冷凝霜分解成冰晶，所述冰晶迅速进入所述产品室以用于所述产品室中的均匀分布，从而形成所述产品在所述产品室的不同区域中的均匀和迅速的成核。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述蒸汽口具有位于所述产品室与所述冷凝室之间的隔离阀，以便打开和关闭所述产品室与所述冷凝室之间的蒸汽流。3.根据权利要求1所述的方法，其中，一真空泵连接至所述冷凝室，用于在所述隔离阀打开时选择性地降低所述产品室和所述冷凝室内的压力。4.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述蒸汽口打开至所述产品室时，所述产品室内的压力为大约50托并且所述冷凝室内的压力大约为大气压。5.根据权利要求4所述的方法，其中，当所述蒸汽口打开至所述产品室时，所述产品的温度为大约-5.0℃并且所述冷凝室的温度为小于0℃。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌伟佳，
申请(专利权)人：米尔洛克科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US