取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，旨在提供一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法。该取代的呋喃异喹啉酮类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二甲胺基、硝基或氰基。该产品是一类具有新骨架的天然呋喃异喹啉酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异喹啉酮类的药物活性研究提供支撑。其制备方法步骤简单、易得，对于工业化生产有重要意义。

Substituted furan isoquinoline derivative and preparation method thereof

The invention relates to the field of medicinal chemistry, in order to provide a substituted furan isoquinoline derivative and a preparation method thereof. The substituted isoquinoline derivatives such as furan ketones with formula (I) structure, as shown in the B ring from the phenyl or furan group; R1, R2 and R3 independently selected from hydrogen atoms, hydroxyl, methoxy, nitro, cyano or methylamino two. This product is a kind of natural analogues of the new furan analogues with a new framework, which has potential drug activity. The preparation method is simple and easy to obtain, and has important significance for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，更具体地，涉及一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法。
技术介绍
异喹啉酮类化合物广泛存在于自然界,其衍生物具有舒张血管、抗肿瘤等多种生物活性.异喹啉酮类化合物的分子多样性、合成方法及生物活性研究近年来受到重视。异喹啉环的合成一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的特别重视.虽然近年来已有很多合成异喹啉衍生物方法的报道,但并不能令人满意,因为它们的反应条件往往比较苛刻,而产率并不高,且副产物多,提纯困难,有些方法还必须使用昂贵的催化剂,所以亟待开发简单有效的合成异喹啉及其衍生物的新方法。甲基取代的呋喃环结构在天然产物中广泛存在，并具有多样的生物活性，例如丹参酮可以治疗心血管疾病，呋喃佛术烷具有植物化感作用，倍半萜类化合物cacalol具有抗高血糖和抗菌的作用。因此呋喃环被甲基取代的呋喃异喹啉酮类化合物及其衍生物具有潜在的药物活性，并且该类化合物是一种具有全新骨架的异喹啉酮类化合物，迄今未被报道过，本专利专利技术了一种简单，快速的由4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺制备该类衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法。为解决技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二甲胺基、硝基或氰基。本专利技术中，该取代的呋喃异喹啉酮类衍生物具有下述任意一种结构：本专利技术进一步提供了所述取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；然后将体系在室温下搅拌5天，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到的固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇和水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中，将体系冷却到0℃；然后向体系中加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产品：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯；所述3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与氢化钠、碳酸二甲酯的摩尔比为1:5:3，每毫升乙二醇二甲醚对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；(5)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤，浓缩滤液，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到纯净产物：4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.1g；(6)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯加入饱和的氨的甲醇溶液，每毫升饱和的氨的甲醇溶液对应4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.06g；封口后加热到65℃，保持24h；蒸除反应液，得到纯净的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺；(7)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺、醛和弱碱均匀分散于反应溶剂a中，使得4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺、醛和弱碱的摩尔比在1:1～3:0.1～1之间，每毫升溶剂a对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺的投料量为0.02至0.06g，获得原料混合物；其中，醛选自4-甲氧基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、4-二甲胺基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛或2-呋喃甲醛中的任意一种；所述反应溶剂a为甲苯或苯；(8)将原料混合物在110℃～130℃下反应1小时～24小时，蒸除反应溶剂，得粗产品，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的纯净产物。本专利技术中，步骤(7)中所述的弱碱为哌啶或四氢吡咯(弱碱优选为哌啶，反应溶剂a优选为甲苯)。与现有技术相比，本专利技术能够取得的有益效果：(1)本专利技术提供的呋喃异喹啉酮类衍生物是一类具有新骨架的天然呋喃异喹啉酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异喹啉酮类的药物活性研究提供支撑。(2)本专利技术提供的呋喃异喹啉酮类衍生物的制备方法，步骤简单，易得。对于工业化生产有重要意义。附图说明图1是本专利技术提供的取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的合成示意图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液，然后将体系在室温下搅拌5天，然后将体系用4N的盐酸酸化，过滤酸化后的反应液，得到的固体即为产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该步骤中1,3-环己二酮与氢氧化钾及氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g。该步的产率为65％。所得产物的结构为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二甲胺基、硝基或氰基。

【技术特征摘要】
1.一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二甲胺基、硝基或氰基。2.根据权利要求1所述取代的呋喃异喹啉酮类衍生物，其特征在于，该取代的呋喃异喹啉酮类衍生物具有下述任意一种结构：3.权利要求1或2中所述取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；然后将体系在室温下搅拌5天，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到的固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中，将体系冷却到0℃；然后向体系中加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴军，何兴瑞，娄永根，商志才，顾海宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33