镁类催化剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及镁类催化剂及其在药物合成中的应用。本发明专利技术中的镁类催化剂结构式如下：另外，R1，R2可以相同，也可以不同，R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。本发明专利技术中的镁类催化剂能原位或非原位催化反应制备替诺福韦中间体化合物。反应式如下：

Magnesium catalyst and its application

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a magnesium catalyst and its application in drug synthesis. In the invention, the magnesium catalyst structure is as follows: in addition, R1, R2 can be the same or different, R1, R2 can be connected into a ring structure or a ring structure. In situ or ex situ catalytic reaction for preparation of tenofovir intermediate compound mg catalyst in the invention can. The reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及镁类催化剂及其在药物合成中的应用。
技术介绍
催化剂在药物合成中发挥着非常重要的作用，直接影响着整条反应的进行。镁类作为一种碱亦是一类常用的催化剂，它在药物合成中更是颇为采用。如叔丁醇镁，异丙醇镁等。在替诺福韦的制备路线上，大量的药物生产企业申请了多篇专利，在这些专利中公开的普遍使用镁类催化剂中的异丙醇镁和叔丁醇镁。例如，如下列举的专利文献中，WO9403467，US6653296，US20090286981，CN102295660，CN103374038，WO2008005555，CN101574356，CN101870713等。而在吉里德公司的中国专利CN100402539中，更是保护了C1到C6的烃氧基镁催化剂。这更加说明了镁类催化剂在替诺福韦制备路线上的重要性。而在日本的专利申请JP2011111461A(公开日：20110609)中，镁类在聚乳酸的制备中又能作为催化剂使用。这篇日本专利申请报导的镁类催化剂除了可以为烷基镁催化剂MgR1R2，还可以是通式为Mg(OR3)2的催化剂，但这公开的程度仅是到通式为止，未对具体的二醇镁催化剂进行报导和研究。还有很多的文献报导了烷氧烷基镁盐，如Organometallic Chemistry Reviews(1966),1(2),131-56.Recent advances in the chemistry of organomagnesium compounds；The Journal of organic chemistry(2003),68(11),4235-8Hydroxy alkenenitriles:diastereoselective conjugate addition-alkylations；The Journal of organic chemistry(2002),67(17),5953-6Gamma-hydroxy-alpha,beta-alkenenitriles:chelation-controlled conjugate additions等。但不同的是它们都未有报导其作为催化剂用于药物合成中。考虑到镁类作为催化剂在药物合成中的普遍应用，有必要对其进一步研究和开发，找到效果更好的，制备方便的，以使能高效催化反应。
技术实现思路
本专利技术提供的镁类催化剂并非为叔丁醇镁、异丙醇镁或是C1-C6的烃氧基镁，本专利技术通过对其结构进行修饰，并对其进一步研究，获得了效果更好的镁类催化剂，能高效催化反应用于药物合成中，具备一定的经济价值。本专利技术一方面提供了镁类催化剂，通式结构如下，并分别对通式结构中的R1，R2和n定义如下：另外，R1，R2可以相同，也可以不同，R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。本专利技术提供的镁类催化剂通式结构中的R1，R2和n可进一步定义为如下：另外，R1，R2可以相同，也可以不同，R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。所以说，本专利技术中的镁类催化剂可以为：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；R2为C5至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基。其中芳基优选为苯基或取代苯基。R1，R2可以相同，也可以不同；R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。本专利技术中的镁类催化剂又可以为：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；R2为C7至C20的直链或支链烷基或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基。其中芳基优选为苯基或取代苯基。R1，R2可以相同，也可以不同；R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。进一步地，本专利技术中的镁类催化剂可以为：还可以为：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；L为C1至C4的直链或支链烷基。Ar为芳基。优选地，本专利技术中的镁类催化剂为：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；L为C1至C4的直链或支链烷基。优选地为：更进一步地，本专利技术中的镁类催化剂为：L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基。Ar为芳基。优选地，本专利技术中的镁类催化剂为：L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基。更优选地为：本专利技术的镁类催化剂还可以为：本专利技术镁类催化剂可由烷基镁与醇反应制备。进一步地，反应式如下：其中L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基，Ar为芳基。较佳地，反应式如下：本专利技术的烷基烷氧基镁类催化剂，苯基烷氧基镁类催化剂还可以按如下反应式制备，本专利技术再一方面提供了镁类催化剂在替诺福韦中间体制备上的应用。具体地为，在对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯与9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应的过程中，作为催化剂参与反应，制备替诺福韦的中间体化合物。本专利技术的镁类催化剂在替诺福韦中间体制备上可以为原位催化反应，
即无需先制备催化剂并将其进行分离保存。但非原位亦能高效催化反应。在上述替诺福韦中间体的制备上，其中，催化剂优选下述四种，本专利技术的镁类催化剂如烷氧烷基镁，已有报导的烷氧烷基镁的使用仅停留在作为碱使用，而本专利技术的烷氧烷基镁不仅作为碱，而且能作为催化剂催化反应的进行。而本专利技术的醇镁催化剂相比于吉里德专利中的叔丁醇镁、异丙醇镁，不仅仅体现在化合物结构的不同上，而且能原位或非原位的高效催化反应。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的镁类催化剂及其应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本专利技术的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。实施例1：0℃下，把1.35g二甲基苄基原醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后氮气保护下过滤，真空干燥即可得到二(二甲基苄基原醇)镁。二醇镁盐的表征：Elemental Analysis:C,74.83％；H,8.22％；EDTA滴定Mg的含量,7.2％1H NMR(400M,DMSO-d6):1.05(S,6H),2.64(S,2H),4.29(S,2H),7.19-7.25(M,5H)实施例2：室温下，把1.6g二(二甲基苄基原醇)镁加入到0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.78g黄色液体，送检含量测定，计算收率为88.9％，转化率98％。实施例3：0℃下，把1.50g二甲基苄基原醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex和5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后加入0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种镁类催化剂，结构式如下：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；n的值为0，1；当n的值为0时，R2为C1至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基；当n的值为1时，R2为C7至C20的直链或支链烷基或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；或者，R1，R2还能相同或不同的连成环结构或者不连成环结构。

【技术特征摘要】
1.一种镁类催化剂，结构式如下：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；n的值为0，1；当n的值为0时，R2为C1至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基；当n的值为1时，R2为C7至C20的直链或支链烷基或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；或者，R1，R2还能相同或不同的连成环结构或者不连成环结构。2.根据权利要求1所述的镁类催化剂，其特征在于，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；当n的值为0时，R2为C5至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基。3.根据权利要求2所述的镁类催化剂，其特征在于，结构式为：R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；R2为C5至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基；或者，R1，R2还能相同或不同的连成环结构或者不连成环结构。4.根据权利要求1所述的镁类催化剂，其特征在于，结构式为：其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C...

【专利技术属性】
技术研发人员：高红军，何俊，李原强，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33