7-羟基-丁苯酞的医药用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及7‑羟基‑丁苯酞在制备预防和/或治疗心脑血管性疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，具体涉及7-羟基-丁苯酞在制备预防和/或治疗心脑血管性疾病药物中的应用。
技术介绍
心脑血管疾病是危害人类生命与健康的常见病和多发病，是人类三大死亡原因之一，其中缺血性脑血管病占很大的比例。急性缺血性卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，给病人带来极大的痛苦甚至生命危险。血栓、氧化应激损伤是急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死等心脑血管疾病的主要病因。动脉血栓形成的基础病变主要是动脉粥样硬化斑块破溃引起血小板向破溃处黏附聚集进而启动凝血过程，而动脉粥样硬化造成的动脉血栓一旦形成即可出现动脉供血部位的缺血和坏死, 如心肌梗死、缺血性脑卒中等[Candelario-Jalil E, Curr Opin Investig Drugs，2009，10(7): 644-654]。大量研究表明，氧化应激损伤在脑缺血后神经元损伤中起关键作用。在正常情况下，体内氧自由基的产生和清除是平衡的。当体内氧化与抗氧化作用失衡，机体或组织处于氧化状态，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物, 并导致组织损伤或疾病即为氧化应激。当大脑缺血时，特别是再灌注时，自由基的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力，过多的自由基可以引起脂质、蛋白质、核酸的过氧化，并且直接损伤细胞，导致细胞坏死或凋亡，所以自由基和氧化应激在缺血性神经细胞损伤中起重要的作用。人体清除自由基的酶主要有3类：超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)。SOD和GSH-Px是体内重要的氧自由基清除剂，反映了组织抗氧化损伤能力。SOD 通过歧化反应清除氧自由基，可以有效防止氧化损伤、阻断氧化应激在脑缺血后的信号传导，对氧化损伤起重要的保护作用；GSH-Px位于线粒体内，可催化H2O2还原成H2O。丙二醛 (malonaldehyde, MDA)为体内脂质过氧化反应的最终代谢产物，组织MDA水平间接反映体内氧自由基的代谢状况，也反映了组织受自由基攻击程度。目前，临床中防止缺血性脑卒中、脑梗塞、脑水肿的药物为数不多，其中钙超载是神经元凋亡过程的关键因素，能致使神经元死亡，钙拮抗剂尼莫地平临床研究已证明了对脑缺血有一定的神经保护和记忆恢复作用，但是Ca2+内流发生在脑缺血的早期，故钙离子拮抗剂的应用有一定的限制。而针对脑缺血损伤以及再灌注期大量氧自由基产生导致的损害，依达拉奉具有自由基清除和抗氧化作用，是目前已经上市的为数不多的用于治疗急性中风药物。该药的局限性是只能实现急性期的临床应用，而且有梗塞后出血以及轻、中度肾、肝功能损害等副反应。另外一个应用于临床的药物是3-丁基苯酞 (简称丁苯酞，商品名“恩必普”)，它具有抗氧自由基，抗血栓、抗血小板凝集的作用，中国专利ZL93117148.2 公开了抗脑缺血的活性，但该药仅用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，并有发生恶心、皮疹及精神症状等毒副作用。因此，对于脑缺血性疾病如脑卒中、脑梗塞、脑水肿的治疗，目前已有的药物不能满足临床的需求，临床亟待疗效更好、毒性更低的新药出现。本专利技术在进行抗氧化应急、抗血小板凝结和抗脑缺血疾病药物研究中，从一株狐粪青霉真菌菌株中分离得到三个化合物：7-羟基-丁苯酞、4-羟基-丁苯酞和7-甲氧基-丁苯酞。本专利技术进行的体内外药效和毒性研究结果证明：7-羟基-丁苯酞、4-羟基-丁苯酞和7-甲氧基-丁苯酞均具有抗氧化、抗血栓和抗脑缺血等药效作用；7-羟基-丁苯酞与丁苯酞相比，具有更低的用药剂量、更显著、优良的抗血小板凝集、抗氧化应激和抗脑缺血活性等药效作用，而且具有更低的毒性，即具有更高的药物安全性；4-羟基-丁苯酞与丁苯酞具有相近的抗血小板凝集、抗氧化应激和抗脑缺血活性等药效作用；7-甲氧基-丁苯酞具有一定的抗血小板凝集、抗氧化应激药效作用，但该化合物的药效作用略低于丁苯酞。7-羟基-丁苯酞是洋川芎(Cnidium officinale Makino)挥发油的化学成分（US 2006/0246157）和真菌狐粪青霉的代谢产物 [Heterocycles, 1998, 48(9): 1931-1933；CN201510113631.9 ]。该化合物已被发现具有预防和治疗糖尿病（US20090192218）、抑郁和焦虑等与神经传递受损有关的病症（US20100184852）以及与血管生成相关的疾病（US20060246157）。但经文献检索，本专利技术的化合物未见有抗氧化、抗血栓和抗脑缺血作用的报道。更为重要的是与结构类似物丁苯酞进行比较，本专利技术的化合物具有更低的药物起效剂量，相同剂量下更加优越的药效作用，以及更低的毒性反应的特征。所以，本专利技术在于提供7-羟基-丁苯酞的一种新医药用途，该用途涉及该化合物及其组合物在心脑缺血性疾病、心脑循环障碍、血栓等方面的预防和/或治疗，其特征在于给临床提供更加安全、有效的预防和治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为临床提供具有预防和/或治疗心脑血管性疾病的药物用途。本专利技术人经大量研究发现7-羟基-丁苯酞在制备治疗和/或预防心脑血管性疾病药物中的应用。所述的应用，其中心脑血管性疾病为心脑缺血性疾病、血栓疾病、心脑循环障碍。所述的应用，其中所述的心脑缺血性疾病指缺血造成的冠心病、脑水肿、脑卒中、脑血流病变、脑梗塞疾病。所述的应用，其中所述的血栓疾病为脑血栓、深静脉血栓、肺栓塞疾病。本专利技术提供的7-羟基-丁苯酞的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管性疾病药物中具有同样的应用。所述的应用，其中心脑血管性疾病为心脑缺血性疾病、血栓疾病及心脑循环障碍。所述的应用，其中所述的心脑缺血性疾病指缺血造成的冠心病、脑水肿、脑卒中、脑血流病变、脑梗塞疾病。所述的应用，其中所述的血栓疾病为脑血栓、深静脉血栓、肺栓塞疾病。本专利技术提供7-羟基-丁苯酞及其药物组合物，由于可以实现在低剂量下的显著药效作用，显著提高了对缺血性脑损伤的保护效果，降低了不良反应发生的风险。本专利技术提供的7-羟基-丁苯酞及其药物组合物显示出高剂量下更低的毒性反应，提供更安全的、高效的防治药物应用。本专利技术的化合物具有如下优异的性能：在抗血小板凝集试验中，7-羟基-丁苯酞具有更优越的抗血小板凝集药效作用。与已公开的丁苯酞相比，本专利技术的化合物对体外抗血小板凝集显示出更加优异的药效作用，即表现在达到相同的抑制血小板凝集效果使用的本专利技术化合物使用的药物剂量更低；在相同剂量下，本专利技术的化合物对血小板凝集抑制率更高。说明本专利技术7-羟基-丁苯酞具有更显著的抗血栓药效作用。在抗氧化能力试验中，7-羟基-丁苯酞具有更优越的抗氧化作用。与已公开的丁苯酞相比，本专利技术的化合物抗氧化能力显示出更加优异的药效作用，即表现在达到相同的抗氧化活性包括抗氧自由基、提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，降低脂质过氧化物丙二醛 (MDA)含量的效果所使用的本专利技术化合物剂量更低，而在相同剂量下，本专利技术的化合物具有更强的抗氧化能力。说明本专利技术7-羟基-丁苯酞具有更显著的抗氧化应激作用。在对大脑中局灶缺血型脑损模型的脑梗塞范围的影响试验中，7-羟基-丁苯酞显示出对动脉阻塞引起的脑组织损伤显著的保护作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
7‑羟基‑丁苯酞在制备预防和/或治疗心脑血管性疾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.7-羟基-丁苯酞在制备预防和/或治疗心脑血管性疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中心脑血管性疾病为心脑缺血性疾病、血栓疾病、心脑循环障碍。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑智慧，路新华，马瑛，朱京童，李业英，任晓，林洁，沈文斌，张雪莲，石英，崔晓兰，栗若兰，赵峰，张雪霞，段宝玲，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13