吲哚满-2-酮和1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的吲哚满‑2‑酮和1，3‑二氢‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑2‑酮衍生物，其中Ar

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以下通式的吲哚满-2-酮和1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物其中Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；X是CH或N；n是1或2；以及涉及其药用盐、外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用(substance abuse)、酒精和药物成瘾(alcohol and drug addiction)、强迫症(obsessive-compulsive disorders)、认知损害(cognitive impairment)、双相性精神障碍(bipolar disorders)、心境障碍(mood disorders)、重性抑郁症(major depression)、难治性抑郁症(treatment resistant depression)、焦虑症(anxiety disorders)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛(chronic pain)、边缘型人格障碍(borderline personality disorder)、睡眠障碍(sleep disturbances)、慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)、僵硬(stiffness)、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。WO9106545描述了用于防止红细胞和血小板两者的团集的非常接近的结构，其对于Ar2包含苯基取代的咪唑部分。EP2108641和WO2008046083公开了非常宽范围的相似化合物，其是分别用于治疗炎症疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制剂。现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，Biochemistry and Behavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本专利技术化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。结果示于表1。除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本专利技术的一些化合物已在中测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，Frontiers in Neuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。实施例35、47、62和93显示与非典型抗精神病药的类似性。结果示于表2。精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(the Association of European Psychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(the American Psychiatric Association)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganized speech)，严重紊乱或紧张性行为(grossly disorganized or catatonic behavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affective flattening)，缺乏动力(lack of motivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括精神药物滥用，强迫综合征和在抗精神病药治疗之前的异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的综合征，所述躯体症状如睡眠障碍，疲劳，僵硬，平衡问题，对物理和生理环境刺激的超敏性，抑郁和焦虑(CNS Drugs，2012，26(2)：135-53)。分裂情感性障碍(Schizoaffective disorders)：包括精神病和情感症状，这种病症落到双相性精神障碍(具有抑郁和躁狂发作，酒精和药物成瘾，精神药物滥用)和精神分裂症之间的范围。J.Clin.Psychiatry，2010，71，Suppl.2，14-9，Pediatr.Drugs 2011，13(5)，291-302重性抑郁症：BMC Psychiatry 2011，11，86难治性抑郁：Journal of Psychopharmacology，0(0)1-16焦虑症：European Neuropsychopharmacology，2011，21，429-449双相性精神障碍：Encephale，International J.of Neuropsychopharmacology，2011，14，1029-104，International J.of Neuropsychopharmacology，2012，第1-12页，J.of Neuropsychopharmacology，2011，0(0)，1-15心境障碍：J.Psychopharmacol.2012，Jan 11，CNS Drugs，2010，Feb.24(2)，131-61自闭症：Curr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物其中Ar1是苯基，吡啶基或嘧啶基；Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷‑3‑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是‑(CH2)3‑S(O)2‑环丙基；X是CH或N；n是1或2；以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.22 EP 14169477.81.一种下式的化合物其中Ar1是苯基，吡啶基或嘧啶基；Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；X是CH或N；n是1或2；以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。2.权利要求1中所述的式I的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，所述化合物是1-环丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，或6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。4.通式I的化合物其中Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基，嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；X是CH或N；n是1或2；以及其药用盐、外消旋混合物，或相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，例外是Ar2不是5.根据权利要求4所述的式I的化合物，所述化合物是：1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮3，3-二甲基-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯·希尔珀特，萨宾·克尔茨维斯基，安雅·林贝格，西奥多·施托尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH