玻璃体注射类固醇生物利用度的优化制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物和制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含一种或多种治疗有效量的能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括使所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。受体调节剂优选自曲安奈德，11‑脱氧可的松，氟氢可的松，醋酸去氧皮质酮，去氧皮质酮，醛固酮，皮质醇，可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松，曲安西龙，倍氯米松，氟氢可的松，或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。所述改善的理化性质包括溶解度，孔隙度，电动电位(zeta电位)，絮凝和粒径。

Optimization of intravitreal injection of steroids

The invention relates to a method for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions, can regulate the mineralocorticoid receptor and / or glucocorticoid receptor activity of the compound pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of one or more, the method comprises contacting the composition containing one or more improved physicochemical nature. Receptor modulators selected from 11 deoxy triamcinolone acetonide, cortisone, fludrocortisone, deoxycorticosterone acetate, desoxycortone, aldosterone, cortisol, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, beclomethasone meters pine, fludrocortisone, or therapeutically active analogs, derivatives, homologous compounds, pharmaceutically acceptable salts or conjugates. The improved physicochemical properties include solubility, porosity, electrokinetic potential (zeta potential), flocculation and particle size.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请所述的本专利技术通常涉及一种药物组合物和用于制备用于治疗眼部疾病包括糖尿病眼部疾病和眼部肿瘤的药物组合物的方法。特别地，本专利技术涉及一种制备此类药物组合物的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含改善的理化性质，但是本专利技术的范围不必局限于此。
技术介绍
曲安奈德(TA)是一种适用于对局部使用皮质激素无应答的多种糖尿病性和新生血管性视网膜病变和炎症状况的合成皮质激素。曲安奈德已用于多种眼底状况的单用疗法和联用疗法并且还用于玻璃体切除术期间的视力恢复。曲安奈德被广泛用于治疗糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎以及与年龄相关的黄斑变性有关的脉络膜新生血管形成。糖尿病性黄斑水肿(DME)是导致糖尿病性视网膜病变视力丧失的主要原因。玻璃体内注射曲安奈德已成功用于改善视力同时显著减轻DME并且还成功用于降低黄斑中心厚度。尽管此类用途在美国被认为是标签外的(尚未被临床试验认可的)，但是很多视网膜专家主张将玻璃体内注射曲安奈德作为复发性DME的主要疗法。一种已提出的作用机制是TA增加紧密连接蛋白的水平从而减少血管渗漏以及其通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)具有血管生成抑制作用。尽管具有巨大潜力，但是玻璃体内注射曲安奈德具有包括白内障形成和青光眼在内的相当大的风险。仍需要一种替代疗法。
技术实现思路
本专利技术是在专利技术人发现了用于制备药物组合物的经改进的方法和用于治疗眼部疾病和/或状况或者其倾向的经改进的药物组合物的基础上提出的。在一个宽泛的形式，本专利技术涉及一种制备药物组合物的方法和用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个改善的理化性质。在第一个方面，本专利技术广泛地涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括的所述组合物制剂包含一个或多个改善的理化性质。在第二个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物和至少一种溶剂，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。在第三个方面，本专利技术提供了一种根据第一个方面的方法制备的药物组合物。在第四个方面，本专利技术提供了一种用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。在第五个方面，本专利技术提供了一种在需要其的对象中治疗眼部疾病或状况或者其倾向的方法，所述方法包括向眼部施用治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质，从而治疗眼部疾病或状况或者其倾向。在第六个方面，本专利技术提供了一种组合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗眼部疾病或状况的药物中的用途，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。在第七个方面，本专利技术提供了一种注射器，所述注射器包含第二个方面的组合物。在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质是下述中的一个或多个：溶解度；孔隙度；电动电位(zeta电位)；絮凝和粒度。在任意一个上述方面的另一个实施方式中，所述一种或多种化合物可以被研磨以便分级和/或控制粒径。所述颗粒可以是湿法研磨的。所述湿法研磨可以包含均质。所述均质可以包含在润湿剂中混悬。所述润湿剂可以包含聚山梨醇酯。所述粒径可以包含晶体尺寸。在任意一个上述方面的又一个实施方式中，可以将所述一种或多种化合物溶解或重溶于溶剂中以调节孔径尺寸。所述溶剂可以包括丙酮。孔隙率可以包括平均孔径尺寸和/或总孔面积。在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一种或多种化合物可选的被微粉化。在一个特定的实施方式中，所述化合物是未微粉化的。在任意一个上述方面的另一个实施方式中，可以通过在所述组合物中包含溶解度伴侣增加溶解度。所述溶解度伴侣可以包括能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的第二种化合物。所述第二种化合物可以包括相同类型的化合物。在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是可混溶剂导致的。所述可混溶剂可以包括溶剂或溶质。在任意一个上述方面的一个实施方式中，可以通过加入环糊精改善所述溶解度。所述环糊精可以包括羟丙基β-环糊精(HP-βCD)。在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是pH导致的。在任意一个上述方面的另一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是分馏导致的。在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可以包括改善的离子强度、改善的依数性、改善的表面化学和/或改善的分子间作用力中的一个或多个。在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可以包括改变的驻留时间和/或生物利用度。任意一个上述方面的改变的驻留时间可以包括增加的或减少的驻留时间。在一个特定的实施方式中，所述改变的驻留时间包括增加的驻留时间。在任意一个上述方面的一个特定的实施方式中，所述改变的生物利用度可以包括增加的生物利用度。在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一种或多种化合物可以包括前药。根据上述方面中的任意一个，所述一个或多个改善的理化性质通过下述步骤实现：将所述化合物颗粒湿法筛分至D(V,0.9)小于20μM；单独冷冻干燥所述一种或多种化合物；向所述一种或多种化合物粉末中加入所有赋形剂的溶液；分装至药瓶中并冷冻干燥；γ射线灭菌；和在BSS中复溶。根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物可以是一种或多种皮质激素或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐、前药、代谢物或偶联物。根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种化合物可以包括一种或多种盐皮质激素。所述一种或多种盐皮质激素可以包括下述种的一种或多种：曲安奈德(TA)；11-脱氧可的松(11-DC)；氟氢可的松(FA)；醋酸去氧皮质酮(DA)；去氧皮质酮(DS)；或醛固酮；或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种化合物可以包括一种或多种糖皮质激素。所述一种或多种糖皮质激素可以包括下述种的一种或多种：皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、醛固酮，或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。所述一种或多种化合物可以包括一种或多种双重作用化合物，其中每种双重作用化合物能够同时调节盐皮质激素受体和糖皮质激素受体二者的活性。所述双重作用化合物可以包括下述中的一种或多种：皮质醇；可的松；泼尼松；泼尼松龙；甲泼尼龙；醋酸氟氢可的松；醋酸去氧皮质酮；醛固酮或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。在任意上述方面的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括使所述组合物制剂包含一个或多个改善的理化性质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.17 AU 20139049351.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括使所述组合物制剂包含一个或多个改善的理化性质。2.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物和至少一种溶剂，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。3.一种根据权利要求1所述的方法制备的药物组合物。4.一种用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。5.一种在需要其的对象中治疗眼部疾病或状况或其倾向的方法，所述方法包括向眼部应用治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质，从而治疗所述眼部疾病或状况或其倾向。6.一种组合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗眼部疾病或状况的药物中的用途，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。7.一种包含权利要求2所述的组合物的注射器。8.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一个或多个改善的理化性质是下述中的一个或多个：溶解度；孔隙度；电动电位(zeta电位)；絮凝和粒径。9.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物被研磨以便分级和/或控制粒径。10.根据权利要求9所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述研磨包含湿法研磨。11.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述溶解度是通过在所述组合物中包含溶解度伴侣增加的。12.根据权利要求11所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述溶解度伴侣包括环糊精。13.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一个或多个改善的理化性质通过下述步骤实现：将所述化合物颗粒湿法筛分至D(V,0.9)小于20μM；单独冷冻干燥所述一种或多种化合物；向所述一种或多种化合物粉末中加入所有赋形剂的溶液；分装至药瓶中并冷冻干燥；γ射线灭菌；和在BSS中复溶。14.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物是一种或多种皮质激素或其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐、前药、代谢物或偶联物。15.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括一种或多种盐皮质激素。16.根据权利要求15所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种盐皮质激素包括下...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·L·彭福尔德，
申请(专利权)人：眼力有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU