制备N‑苄基‑3‑羟基‑4‑取代的‑吡啶‑2‑(1H)‑酮的方法技术

本文公开了一种制备在吡啶环4‑位上被4‑氨基甲酰基哌嗪‑1‑基部分所取代的N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2‑(1H)‑酮的方法。该方法包括A)在提供至少2个当量的甲硅烷基保护基团的甲硅烷基化试剂和质子源的存在下，使3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮与苄化剂反应，以形成N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮；以及B)在甲醛源和酸的存在下，使步骤(A)中形成的N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮与氨基甲酰基哌嗪反应，以形成取代的N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2‑(1H)‑酮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求2014年2月19日提交的系列号为61/941,540的美国临时专利申请的优先权，该临时申请的全文通过引用并入本文。
本文公开了一种制备在吡啶环4-位上被4-氨基甲酰基哌嗪-1-基部分所取代的N-苄基-3-羟基吡啶-2-(1H)-酮的方法。具体实施方式一般定义在本说明书和所附的权利要求书中，将会提到许多术语，这些术语将被定义为具有以下含义：除非另有说明，否则本文中所有的百分比、比值和比例均按重量计。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度(℃)。在整篇说明书和权利要求书中，词语“包含”和该词语的其他形式，如“包括”和“含有”，意思是包括但不限于，而并非意在排除，例如，其他添加剂、组分、整数或步骤。如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物，除非上下文另有明确规定。先行词“约”表示该值是近似的。例如，“约1个当量(equiv.)至约50个当量”的范围表示该值是近似值。“约1个当量至约50个当量”的范围包括近似值和具体值，例如，该范围包括约1个当量、1个当量、约50个当量和50个当量。当描述一个范围时，该范围包括该范围的端点以及它们之间的所有数字。例如，“1个当量与10个当量之间”包括1个当量、10个当量和1个当量与10个当量之间的所有量。同样，“1个当量至10个当量”包括1个当量、10个当量和1个当量与10个当量之间的所有量。化合物本公开内容提供了一种制备具有以下通式的化合物的方法：其中Y为具有下式的4-氨基甲酰基哌嗪-1-基单元：从而提供具有下式的化合物：其中R1如本文所定义。Z为具有下式的取代或未取代的苯基环：且下标n为0至5的整数。这样，可通过所公开的方法制备的化合物也由下式表示：R单元在存在时表示对所示苯基环上的氢原子的1至5个取代。于是，当存在一个或多个取代时，下标n为1至5的整数。当下标n为0时，R不存在，因此氢没有取代，所得到的亚组由下式表示：R单元R单元独立地选自：i)C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基。C1-C4直链烷基单元的非限制性实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(C5)和正己基(C6)。C3-C6支链和C3-C6环状烷基单元的非限制性实例包括异丙基(C3)、环丙基(C3)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、新戊基(C5)、环戊基(C5)、异己基(C6)、环己基(C6)等；ii)C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基。C1-C4直链烷氧基单元的非限制性实例包括甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、正丙氧基(C3)、正丁氧基(C4)、正戊氧基(C5)和正己氧基(C6)。C3-C6支链和C3-C6环状烷氧基单元的非限制性实例包括异丙氧基(C3)、环丙氧基(C3)、仲丁氧基(C4)、异丁氧基(C4)、叔丁氧基(C4)、环丁氧基(C4)、新戊氧基(C5)、环戊氧基(C5)、异己氧基(C6)、环己氧基(C6)等；iii)卤素，其中每个包含卤素的R单元独立地选自氟代、氯代、溴代或碘代；或iv)氰基。本公开内容的一个方面涉及其中下标n等于0的化合物，因此R单元取代不存在，因此得到具有下式的亚组：本公开内容的另一个方面涉及其中下标n等于1的化合物。该方面的一个实施方案涉及其中R为卤素的化合物。以下是该实施方案的非限制性实例，其中Z单元选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基和4-碘苯基。在该实施方案的一个具体方案中，Z为4-氯苯基。该方面的另一个实施方案涉及其中R选自一个或多个C1-C6直链烷基单元的化合物。该实施方案的非限制性实例是选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-(正丙基)苯基、3-(正丙基)苯基、4-(正丙基)苯基、2-(正丁基)苯基、3-(正丁基)苯基、4-(正丁基)苯基、2-(正戊基)苯基、3-(正戊基)苯基、4-(正戊基)苯基、2-(正己基)苯基、3-(正己基)苯基和4-(正己基)苯基的Z单元。该方面的另一个实施方案涉及其中R选自一个或多个C3-C6支链烷基单元的化合物。该实施方案的非限制性实例是选自2-(异丙基)苯基、3-(异丙基)苯基、4-(异丙基)苯基、2-(异丁基)苯基、3-(异丁基)苯基、4-(异丁基)苯基、2-(仲丁基)苯基、3-(仲丁基)苯基、4-(仲丁基)苯基、2-(叔丁基)苯基、3-(叔丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、2-(异戊基)苯基、3-(异戊基)苯基、4-(异戊基)苯基、2-(异己基)苯基、3-(异己基)苯基和4-(异己基)苯基的Z单元。该方面的再一个实施方案涉及其中R选自一个或多个C1-C6直链烷氧基单元的化合物。该实施方案的非限制性实例是选自2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-(正丙氧基)苯基、3-(正丙氧基)苯基、4-(正丙氧基)苯基、2-(正丁氧基)苯基、3-(正丁氧基)苯基、4-(正丁氧基)苯基、2-(正戊氧基)苯基、3-(正戊氧基)苯基、4-(正戊氧基)苯基、2-(正己氧基)苯基、3-(正己氧基)苯基和4-(正己氧基)苯基的Z单元。该方面的又一个实施方案涉及其中R选自一个或多个C3-C6支链烷氧基单元的化合物。该实施方案的非限制性实例是选自2-(异丙氧基)苯基、3-(异丙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、2-(异丁氧基)苯基、3-(异丁氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、2-(仲丁氧基)苯基、3-(仲丁氧基)苯基、4-(仲丁氧基)苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-(叔丁氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、2-(异戊氧基)苯基、3-(异戊氧基)苯基、4-(异戊氧基)苯基、2-(异己氧基)苯基、3-(异己氧基)苯基和4-(异己氧基)苯基的Z单元。本公开内容的进一步的方面涉及其中下标n大于1的化合物。该方面的一个实施方案涉及其中R为卤素的化合物。以下是该实施方案的非限制性实例，其中Z单元选自2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,4,5-四氟苯基、2,3,4,6-四氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、2,3,4,6-四氯苯基、2,3,4,5,6-五氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3,4-三溴苯基、2,3,5-三溴苯基、2,4,6-三溴苯基、3,4,5-三溴苯基、2,3,4,5-四溴苯基、2,3,4,6-四溴苯基、2,3,4,5,6-五溴苯基、2,3-二碘苯基、2,4-二碘苯基、2,5-二碘苯基、2,6-二碘苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有下式的化合物的方法：其中Z为具有下式的取代或未取代的苯基环：下标n为0至5的整数；当下标n为1至5的整数时，R表示1至5个对氢独立选择的取代；当下标n等于0时，R不存在；每个R独立地选自：i)C1‑C6直链、C3‑C6支链或C3‑C6环状烷基；ii)C1‑C6直链、C3‑C6支链或C3‑C6环状烷氧基；iii)卤素；和iv)氰基；R1为C1‑C4直链或C3‑C4支链烷基；该方法包括A)在提供至少2个当量的甲硅烷基保护基团的甲硅烷基化试剂和质子源的存在下，使3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮与具有下式的苄化剂反应：X为离去基团；以形成具有下式的N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮：以及B)在甲醛源和酸的存在下，使步骤(A)中形成的N‑苄基‑3‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮与具有下式的化合物反应：以形成具有式(I)的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.19 US 61/941,5401.一种制备具有下式的化合物的方法：其中Z为具有下式的取代或未取代的苯基环：下标n为0至5的整数；当下标n为1至5的整数时，R表示1至5个对氢独立选择的取代；当下标n等于0时，R不存在；每个R独立地选自：i)C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；ii)C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；iii)卤素；和iv)氰基；R1为C1-C4直链或C3-C4支链烷基；该方法包括A)在提供至少2个当量的甲硅烷基保护基团的甲硅烷基化试剂和质子源的存在下，使3-羟基吡啶-2(1H)-酮与具有下式的苄化剂反应：X为离去基团；以形成具有下式的N-苄基-3-羟基吡啶-2(1H)-酮：以及B)在甲醛源和酸的存在下，使步骤(A)中形成的N-苄基-3-羟基吡啶-2(1H)-酮与具有下式的化合物反应：以形成具有式(I)的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自甲基、乙基和叔丁基。3.根据权利要求1所述的方法，其中R1为叔丁基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R为卤素。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中Z选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基和4-碘苯基。6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中Z为4-氯苯基。7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R为C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基。8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，Z选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-(正丙基)苯基、3-(正丙基)苯基、4-(正丙基)苯基、2-(正丁基)苯基、3-(正丁基)苯基、4-(正丁基)苯基、2-(正戊基)苯基、3-(正戊基)苯基、4-(正戊基)苯基、2-(正己基)苯基、3-(正己基)苯基和4-(正己基)苯基。9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，Z选自2-(异丙基)苯基、3-(异丙基)苯基、4-(异丙基)苯基、2-(异丁基)苯基、3-(异丁基)苯基、4-(异丁基)苯基、2-(仲丁基)苯基、3-(仲丁基)苯基、4-(仲丁基)苯基、2-(叔丁基)苯基、3-(叔丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、2-(异戊基)苯基、3-(异戊基)苯基、4-(异戊基)苯基、2-(异己基)苯基、3-(异己基)苯基和4-(异己基)苯基。10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R为C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基。11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中Z选自2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-(正丙氧基)苯基、3-(正丙氧基)苯基、4-(正丙氧基)苯基、2-(正丁氧基)苯基、3-(正丁氧基)苯基、4-(正丁氧基)苯基、2-(正戊氧基)苯基、3-(正戊氧基)苯基、4-(正戊氧基)苯基、2-(正己氧基)苯基、3-(正己氧基)苯基和4-(正己氧基)苯基。12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中Z选自2-(异丙氧基)苯基、3-(异丙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、2-(异丁氧基)苯基、3-(异丁氧基)苯基、4-(异丁氧基)苯基、2-(仲丁氧基)苯基、3-(仲丁氧基)苯基、4-(仲丁氧基)苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-(叔丁氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、2-(异戊氧基)苯基、3-(异戊氧基)苯基、4-(异戊氧基)苯基、2-(异己氧基)苯基、3-(异己氧基)苯基和4-(异己氧基)苯基。13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中Z选自2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,3,4,5-四氟苯基、2,3,4,6-四氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、2,3,4,6-四氯苯基、2,3,4,5,6-五氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3,4-三溴苯基、2,3,5-三溴苯基、2,4,6-三溴苯基、3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪诺·阿尔贝里克，克雷格·狄克逊，鲍里斯·戈林，扬·欧登尼斯，
申请(专利权)人：爱尔皮奥治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US