用于调节PKK表达的组合物和方法技术

本文公开用于减少PKK mRNA和蛋白质表达的反义化合物和方法。此类方法、化合物以及组合物适用于治疗、预防或减轻PKK相关疾病、病症以及病状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】序列表本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表是提供为2015年4月27日建立的大小为约636KB的题为BIOL0252WOSEQ_ST25.txt的文档。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。领域本文提供用于减少动物中的人血浆前激肽释放酶(PKK)mRNA和蛋白质的表达的化合物、组合物和方法。此类组合物和方法可用于治疗、预防或改善炎性和血栓栓塞病状。
技术介绍
血浆前激肽释放酶(PKK)为由KLKB1基因编码的血浆激肽释放酶(PK)的前体。PKK为参与血液凝聚、纤维蛋白溶解、激肽形成以及炎症的表面依赖性激活的糖蛋白。PKK通过因子XIIa通过内部的Arg-Ile肽键的裂解转化成PK。PK从激肽原释放出激肽并且还自纤溶酶原形成纤溶酶。PK为由在炎症、血压控制、凝聚以及疼痛中起作用的若干蛋白质组成的激肽-激肽释放酶途径的成员。
技术实现思路
本文提供用于调节PKK mRNA和蛋白质表达的化合物和方法。在某些实施方案中，适用于调节PKK mRNA和蛋白质的表达的化合物为反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物为反义寡核苷酸。在某些实施方案中，可在细胞或组织中进行调节。在某些实施方案中，细胞或组织处于动物体内。在某些实施方案中，动物为人。在某些实施方案中，PKK mRNA水平降低。在某些实施方案中，PKK蛋白水平降低。所述降低可以时间依赖性方式或以剂量依赖性方式出现。还提供适用于预防、治疗和改善与PKK相关的疾病、病症和病状的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，所述PKK相关疾病、病症和病状为炎性疾病。在某些实施方案中，所述炎性疾病可以为急性或慢性炎性疾病。在某些实施方案中，所述炎性疾病可以包括遗传性血管性水肿(HAE)、水肿、血管性水肿、肿胀、眼睑的血管性水肿、眼水肿、黄斑水肿以及脑水肿。在某些实施方案中，所述PKK相关疾病、病症和病状为血栓栓塞疾病。在某些实施方案中，所述血栓栓塞疾病可以包括血栓、栓、血栓栓塞、深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞、中风以及梗塞。所述疾病、病症和病状可共同具有一个或多个风险因素、成因或结果。发展炎性疾病的某些风险因素和成因包括对炎性疾病的遗传素质和环境因素。在某些实施方案中，受试者具有突变的补体1酯酶抑制剂(C1-INH)基因或突变的因子12基因。在某些实施方案中，受试者携带或具有紧张素-转换酶抑制剂(ACE抑制剂)或紧张素II受体阻滞剂(ARB)。在某些实施方案中，受试者已具有过敏反应，导致血管性水肿。在某些实施方案中，受试者具有I型HAE。在某些实施方案中，受试者具有II型HAE。在某些实施方案中，受试者具有III型HAE。某些与炎性疾病的发展相关的结果包括各种身体部分的水肿/肿胀，所述各种身体部分包括肢端(即手、脚、手臂、腿)、肠(腹腔)、面、生殖器、喉(即喉头)；血管渗透性；血管泄漏；全身炎症；腹痛；气胀；呕吐；腹泻；瘙痒的皮肤；呼吸(哮喘性)反应；鼻炎；过敏反应；支气管收缩；低血压；昏迷以及死亡。发展血栓栓塞疾病的某些风险因素和成因包括对血栓栓塞的遗传素质、外科手术(具体地讲矫形手术)、恶性肿瘤、妊娠、年纪大、口服避孕药的使用、心房颤动、先前的血栓栓塞病状、慢性炎性疾病以及遗传性或获得性预防血栓剂凝血病症。某些与血栓栓塞病状的发展相关的结果包括通过受影响的血管的血液流降低、组织死亡和死亡。在某些实施方案中，治疗方法包括向有需要的个体施用PKK反义化合物。在某些实施方案中，治疗方法包括向有需要的个体施用PKK反义寡核苷酸。附图列表图1为来自如实施例124中所述的血液样本的HMWK的蛋白质印记量化。图2为来自如实施例127中所述的血液样本的HMWK的蛋白质印记量化。详述要理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本专利技术。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。另外，除非另外确切说明，否则术语诸如“元件”或“组分”既涵盖包含一个单元的元件和组分，又涵盖包含多于一个子单元的元件和组分。除非提供确切的定义，否则结合本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所使用的命名法和这些化学领域的工序和技术为本领域熟知和常用的那些。标准技术可用于化学合成和化学分析。某些此类技术和工序可见于“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”，Sangvi和Cook编，美国化学学会，Washington D.C.,1994；“Remington's Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，第21版，2005；和“Antisense Drug Technology,Principles,Strategies,and Applications”，Stanley T.Crooke编，CRC Press,Boca Raton,Florida；和Sambrook等,“Molecular Cloning,A laboratory Manual,”第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989，所述文献出于任何目的而以引用方式并入本文。如果允许，本公开通篇提及的所有专利、申请、已公布的申请和其他出版物以及其他数据以引用的方式整体并入本文。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用方式特此并入以及以引用方式特此整体并入。定义除非提供具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学所用的命名及本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学的工序及技术为本领域中熟知且常用的。标准技术可用于化学合成和化学分析。在允许的情况下，贯穿本公开中所提及的所有专利、申请、公布的申请及其他公布、可经由数据库(如美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI))获得的GENBANK登录号及相关序列信息及其他数据关于本文所论述的文献部分以引用方式并入本文以及以引用方式整体并入本文。除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：“2'-O-甲氧基乙基”(又为2'-MOE和2’-OCH2CH2-OCH3以及MOE)是指呋喃糖环的2'位上的O-甲氧基乙基修饰。2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是修饰的糖。“2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷”(又为“2’-MOE核苷”)意谓包含2'-MOE修饰的糖部分的核苷。“2'-取代的核苷”意谓在呋喃糖环的2'位上包含除H或OH以外的取代基的核苷。在某些实施方案中，2'-取代的核苷包括具有双环糖修饰的核苷。“2’-脱氧核苷”意谓在核苷的糖部分的2’位上包含氢的核苷。“3’靶位点”是指与特定反义化合物的最3’核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。“5’靶位点”是指与特定反义化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:30‑2226的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的所述核碱基序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.01 US 61/987,478;2014.10.01 US 62/058,629;1.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:30-2226的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的所述核碱基序列。2.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:570的核碱基序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的所述核碱基序列。3.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:705的核碱基序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的所述核碱基序列。4.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含SEQ ID NO:1666的核碱基序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列。5.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成并且具有SEQ ID NO:570的核碱基序列。6.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成并且具有SEQ ID NO:705的核碱基序列。7.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成并且具有SEQ ID NO:1666的核碱基序列。8.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：62、72、103、213、312、334-339、344、345、346、348、349、351、369、373、381、382、383、385、387-391、399、411、412、414、416、444、446-449、452、453、454、459、460、462-472、473、476、477、479、480、481、484、489-495、497、500、504、506、522、526、535、558、559、560、564、566、568-571、573、576、577、578、587、595、597-604、607、608、610、613、615、618、619、622、623、624、633、635、636、638、639、640、642、643、645、652、655-658、660、661、670、674-679、684、685、698、704、705、707、708、713、716、717、728、734、736、767、768、776、797、798、800、802、810、815、876、880、882、883、886、891、901-905、908-911、922、923、924、931、942、950-957、972、974、978、979、980、987-991、1005、1017-1021、1025、1026、1029、1030、1032、1034、1035、1037、1040、1041、1045、1046、1051、1054、1059、1060、1061、1064、1065、1066、1075、1076、1087、1089、1111、1114、1116、1117、1125、1133、1153、1169、1177、1181、1182、1187、1196、1200、1214、1222、1267、1276、1277、1285、1286、1289、1290、1291、1303、1367、1389、1393、1398-1401、1406、1407、1408、1411、1419-1422、1426、1430、1431、1432、1434-1437、1439、1440、1443、1444、1451、1452、1471、1516、1527、1535、1537、1538、1539、1540、1541、1563、1564、1567、1568、1616、1617、1623、1629、1664、1665、1666、1679、1687、1734、1804、1876、1886、1915、2008、2018、2100、2101、2115以及2116。9.如权利要求8所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现PKK的至少80％的mRNA抑制。10.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：62、72、103、213、334-339、344、346、348、349、351、381、382、383、385、389、390、391、446、448、452、453、454、466-473、476、481、484、491、492、494、495、497、504、526、558、559、566、568-571、576、578、587、595、597、598、600-604、607、610、613、618、619、624、635、638、639、645、652、656、657、658、660、674、675、676、684、698、704、705、707、713、716、768、876、880、901-905、908-911、922、923、924、931、942、951、954-957、972、974、978、979、987、988、990、1005、1019、1020、1021、1025、1032、1037、1040、1041、1045、1054、1059、1060、1061、1064、1065、1066、1075、1111、1116、1117、1125、1133、1153、1169、1177、1200、1222、1267、1285、1290、1291、1303、1367、1398、1399、1401、1406、1408、1411、1419、1420、1421、1426、1430、1431、1432、1434-1437、1440、1443、1444、1451、1537-1540、1563、1616、1679、1687、1804、2008、2101、2115以及2116。11.如权利要求10所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现PKK的至少85％的mRNA抑制。12.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、346、351、382、390、391、446、448、452、453、468、469、470、471、472、476、481、491、495、504、558、566、568、570、571、578、587、597、598、600、604、613、635、638、645、656、658、660、674、675、684、704、705、880、901-905、909、922、931、951、954、956、990、1005、1020、1032、1037、1040、1041、1045、1054、1075、1111、1125、1133、1153、1200、1267、1291、1303、1398、1399、1401、1406、1420、1426、1430、1431、1434、1435、1436、1440、1443、1451、1537-1540、2115以及2116。13.如权利要求12所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现PKK的至少90％的mRNA抑制。14.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、391、448、468、469、568、570、598、635、658、674、684、705、901、903、904、922、990、1267、1291、1420、1430、1431、1434、1435、1436、1537、1538以及1540。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现PKK的至少95％的mRNA抑制。16.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、338、346、349、382、383、390、448、452、453、454、495、526、559、570、587、598、635、660、705、901、903、904、908、923、931、955、974、988、990、1020、1039、1040、1111、1117、1267、1291、1349、1352、1367、1389、1393、1399、1401、1408、1411、1426、1499、1516、1535、1544、1548、1563、1564、1568、1569、1598、1616、1617、1623、1624、1643、1661、1665、1666、1673、1679、1695、1720、1804、1817、1876、1881、1886、1940、1947、2008、2018、2019、2031、2044、2100、2101、2115以及2116。17.如权利要求16所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现0.4或更小的IC50(μM)。18.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、346、349、382、453、454、495、526、570、587、598、635、660、901、903、904、931、955、990、1020、1111、1267、1349、1352、1367、1389、1399、1408、1411、1426、1516、1535、1544、1548、1563、1564、1568、1569、1598、1616、1617、1623、1643、1661、1665、1666、1673、1695、1804、1876、1881、2019、2044、2100、2101、2115以及2116。19.如权利要求18所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现0.3或更小的IC50(μM)。20.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、346、382、453、495、526、570、587、598、635、901、904、931、955、1020、1111、1349、1352、1389、1426、1516、1535、1544、1548、1564、1569、1598、1616、1617、1665、1666、1804、1876、1881、2019、2044、2101以及2116。21.如权利要求20所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现0.2或更小的IC50(μM)。22.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且具有包含以下各项SEQ ID NO的核碱基序列中的任一个的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15或至少16个连续核碱基的所述核碱基序列：334、495、587、598、635、1349、1352、1389、1516、1544、1548、1569、1598、1617、1665、1666、1804、1881以及2019。23.如权利要求22所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸实现小于0.2的IC50(μM)。24.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基27427-27466的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。25.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基33183-33242的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。26.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基30570-30610的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。27.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基27427-27521的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。28.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基33085-33248的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。29.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基30475-30639的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。30.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基27362-27525的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。31.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基33101-33241的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。32.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与SEQ ID NO:10的核碱基30463-30639的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个所述连续核碱基的核碱基序列。33.一种化合物，其包含修饰寡核苷酸和缀合物基团，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包括包含与PKK核酸的外显子9、外显子12或外显子14的等长部分互补的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的核碱基序列。34.如权利要求24-33所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸的所述核碱基序列与SEQ ID NO:10至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％互补。35.如任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物由单链修饰寡核苷酸和缀合物基团组成。36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键是修饰的核苷间键。37.如权利要求36所述的化合物，其中至少一个修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。38.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少1个磷酸二酯核苷间键联。39.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少2个磷酸二酯核苷间键联。40.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少3个磷酸二酯核苷间键联。41.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少4个磷酸二酯核苷间键联。42.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少5个磷酸二酯核苷间键联。43.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少6个磷酸二酯核苷间键联。44.如权利要求36所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少7个磷酸二酯核苷间键联。45.如权利要求38-44中任一项所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核苷间键联选自磷酸二酯核苷间键联和硫代磷酸酯核苷间键联。46.如权利要求37所述的化合物，其中每个核苷间键联是硫代磷酸酯键联。47.如任一前述权利要求所述的化合物，其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。48.如权利要求39所述的化合物，其中所述修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。49.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰的糖。50.如权利要求49所述的化合物，其中所述修饰的糖为2’修饰的糖、BNA或THP。51.如权利要求50所述的化合物，其中所述修饰的糖为2’-O-甲氧基乙基、2’-O-甲基、限制性乙基、LNA或3’-氟代-HNA中的任一个。52.如任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物包含至少一个2’-O-甲氧基乙基核苷、2’-O-甲基核苷、限制性乙基核苷、LNA核苷或3’-氟代-HNA核苷。53.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含：由10个连接脱氧核苷组成的缺口区段；由5个连接的核苷组成的5’翼区段；以及由5个连接的核苷组成的3’翼区段；其中所述缺口区段定位在所述5’翼区段与所述3’翼区段之间并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰的糖。54.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。55.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由19个连接核苷组成。56.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由18个连接核苷组成。57.一种化合物，其由缀合物基团和根据下式的修饰寡核苷酸组成：Tes Ges mCes Aes Aes Gds Tds mCds Tds mCds Tds Tds Gds Gds mCds Aes Aes Aes mCes Ae；其中，A＝腺嘌呤，mC＝5’-甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2’-O-甲氧基乙基修饰核苷，d＝2’-脱氧核苷，并且s＝硫代磷酸酯核苷间键联。58.一种化合物，其由缀合物基团和根据下式的修饰寡核苷酸组成：mCes mCes mCes mCes mCes Tds Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds Ads Gds mCes mCes Aes Ges mCe；其中A＝腺嘌呤，mC＝5’-甲基胞嘧啶；G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2’-O-甲氧基乙基修饰核苷，d＝2’-脱氧核苷，并且s＝硫代磷酸酯核苷间键联。59.一种化合物，其由缀合物基团和根据下式的修饰寡核苷酸组成：mCes Ges Aks Tds Ads Tds mCds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCks mCks mCe；其中，A＝腺嘌呤，mC＝5’-甲基胞嘧啶；G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2’-O-甲氧基乙基修饰核苷，k＝cEt修饰核苷，d＝2’-脱氧核苷，并且s＝硫代磷酸酯核苷间键联。60.一种化合物，其由缀合物基团和根据下式的修饰寡核苷酸组成：61.一种化合物，其由缀合物基团和根据下式的修饰寡核苷酸组成：62....

【专利技术属性】
技术研发人员：撒扎·P·普拉卡什，普内特·P·塞思，埃里克·E·斯威兹，苏珊·M·弗赖尔，H·布维，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US