一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物技术

本发明专利技术提供了一种手性丙谷胺的制备方法，还提供了手性丙谷胺在制备治疗和/或预防消化道溃疡的一种药物组合物。本发明专利技术采用一种原材料易得、工序少、能耗低、操作简便、环保安全的制备方法，得到了光学纯度高、收率高、成本低的手性丙谷胺，非常适合产业上的应用；而且，与消旋丙谷胺相比，在对溃疡相同或相当治疗效果的情况下，本发明专利技术正旋5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸可以大幅度的降低给药剂量，减轻了给药时肌体代谢的负担，有效的消除了因消旋丙谷胺是混合物而可能带来的安全隐患问题，进一步保障了病患的用药安全。

Preparation method and medicinal composition of chiral propylene glycol

The invention provides a preparation method of a chiral propylene glycol, and also provides a pharmaceutical composition for preparing and preventing or treating peptic ulcer. A kind of easily available raw materials, less process, low energy consumption, simple operation, environmental protection and safety of the preparation method of the invention has high optical purity, high yield and low cost of the chiral proglumide, is very suitable for industry; moreover, compared with racemic proglumide, ulcer on the same or a treatment effect under the condition of the present invention are spin 5- (R) - two propylamino -4- benzoylamino -5- oxo acid can greatly reduce the dosage, reduce the burden of the body metabolism when administered effectively eliminates the racemization of proglumide is a mixture of safety problems it may bring, to further protect the patient's medication safety.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物。
技术介绍
根据本领域的公知常识，消旋化合物作为药物，不仅给药剂量偏大，而且会加重肌体代谢的负担，甚至会存在严重的安全隐患；例如，消旋沙利度胺中有两种互为对映体的手性化合物，只有其中一种手性化合物是安全的，而另一种手性化合物则具有致畸作用，严重危害人们的生命健康安全。丙谷胺，也是一种消旋化合物，其名称为(±)-5-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸，英文名为proglumide,收录在中国药典2000年版二部96页，为胃泌素受体的拮抗剂，化学结构与胃泌素(G-17)及胆囊收缩素(CCK)二种肠激肽的终末端化学结构相似。其功能基团酰胺基特异性与胃泌素竞争壁细胞上胃泌素受体，因而能明显抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，对组胺和迷走神经刺激引起的胃酸分泌作用不明显。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促进糖蛋白合成，对胃粘膜有保护和促进愈合作用，能改善消化性溃疡的症状和促使溃疡愈合。治疗消化性溃疡和胃炎不发生胃酸分泌的反跳现象，治疗终止后仍可使胃酸分泌处于正常水平达半年之久。此外，丙谷胺还具有利胆作用，途径有三：①通过刺激胆汁酸非依赖性胆汁分泌，有利于排石和冲洗、疏通胆道；②改变胆汁中成石因素，使重碳酸盐浓度和排量明显增加，而游离胆红素、胆固醇以及钙离子的浓度降低；③通过拮抗CCK，抑制内生性CCK的促胆囊收缩作用而使胆囊容量扩充，使胆囊内胆汁成分稀释，从而可预防成石。丙谷胺常用于胃和十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎，十二指肠球炎。目前，已报道的丙谷胺产品大多为消旋丙谷胺。消旋丙谷胺的每日给药剂量偏大，且其手性异构体混合给药也会加重肌体代谢负担。文献报道过采用酶拆分制备光学纯丙谷胺(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2002,10(5)，1471)。尽管酶拆分具有很多优点，但该报道中酶拆分的转化效率较低，光学纯度也不够高，工业化实现仍然存在较多瓶颈因素。文献也报道了光学纯丙谷胺的全合成报道(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,19，36(9),3633)，但采用了多个保护与脱保护的步骤，技术路线比较繁琐。为了克服上述缺陷，解决本领域存在的上述技术问题，亟需开发手性丙谷胺以及制备手性丙谷胺的简便方法。目前未见到有从市售消旋丙谷胺进行化学拆分，从而制备手性丙谷胺化学的报道。并且迄今为止，尚未见到手性丙谷胺的药用组合物的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物。本专利技术提供了一种手性丙谷胺，所述的手性丙谷胺为5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰
氨基-5-氧代-戊酸或5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。进一步的，5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的ee＞98.5％；5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的熔点为131℃～133℃。进一步的，5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的进一步的，5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的ee＞98.5％；5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的熔点为132℃～134℃。进一步的，5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的本专利技术还提供了上述手性丙谷胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a、将消旋丙谷胺与拆分试剂、有机溶剂混合，加热至溶液澄清后，冷却，过滤，得到滤饼和滤液；b、步骤a所得滤饼进行重结晶，得到结晶产物；c、将步骤b所得结晶产物悬浮于有机溶剂中，加入5％盐酸水溶液，分出有机层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，即得5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。进一步的，步骤a中，消旋丙谷胺与拆分试剂的摩尔比为2：1；消旋丙谷胺与有机溶剂的摩尔体积比为1：2～5mmol/ml。进一步的，步骤a中，拆分试剂为R-α-甲基苄胺；有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚中的任意一种或两种以上。进一步的，步骤b中，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚中的任意一种或两种以上。进一步的，步骤c中，有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或两种以上。进一步的，步骤c中，结晶产物与有机溶剂的重量体积比为1：50g/ml；有机溶剂与5％盐酸水溶液的体积比为1：1。进一步的，所述的制备方法还包括以下步骤：d、浓缩步骤a所得滤液，得到残留物；对残留物进行重结晶，结晶产物进行酸化处理，分离，即得5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。本专利技术还提供了5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸在制备治疗和/或预防消化道溃疡的药物中的用途。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物是以5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。所述的制剂中，还可以含有其他用于治疗消化道溃疡的药物，例如H2受体抑制剂(如西咪替丁)、非甾体消炎药(如吲哚美辛)或者中药(如甘草、白芍或冰片)。由于与其他作用机制的胃药联合应用可以增强丙谷胺活性，与非甾体消炎药联合应用
可以抑制其常有的胃肠道副作用，如临床上有消旋丙谷胺与西咪替丁复方片，消旋丙谷胺中药复方片。本专利技术采用一种原材料易得、工序少、能耗低、操作简便、环保安全的制备方法，得到了光学纯度高、收率高、成本低的手性丙谷胺：5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸、5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸，非常适合产业上的应用；而且，与消旋丙谷胺相比，在对溃疡相同或相当治疗效果的情况下，本专利技术5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸可以大幅度的降低给药剂量，减轻了给药时肌体代谢的负担，有效的消除了因消旋丙谷胺是混合物而可能带来的安全隐患问题，进一步保障了病患的用药安全。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。HPLC：高效液相色谱。“ee”代表“对映体过量”，是手性化合物的一种对映体相对于外消旋样品过量的量度，就给定的样品而言，以百分比表示。m.p.是指熔点。实施例1、光学纯丙谷胺的制备3.34g(10mmol)消旋丙谷胺(市售，药典标准)与R-甲基苄胺0.6g(5mmol)、20ml异丙醇混合加热成澄清溶液，加入异丙醚30ml,搅匀，室温放置，过滤，滤液作下步处理，滤饼用异丙醚洗涤并干燥，异丙醇重结晶得到1.6g白色固体，将其悬浮于80ml乙酸乙酯中，加入5％盐酸溶液80ml处理，分出有机层，食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，即得0.98g光学纯(+)-5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性丙谷胺的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：a、将消旋丙谷胺与拆分试剂、有机溶剂混合，加热至溶液澄清后，冷却，过滤，得到滤饼和滤液；b、步骤a所得滤饼进行重结晶，得到结晶产物；c、将步骤b所得结晶产物悬浮于有机溶剂中，加入5％盐酸水溶液，分出有机层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，即得5‑(R)‑二丙基氨基‑4‑苯甲酰氨基‑5‑氧代‑戊酸。

【技术特征摘要】
1.一种手性丙谷胺的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：a、将消旋丙谷胺与拆分试剂、有机溶剂混合，加热至溶液澄清后，冷却，过滤，得到滤饼和滤液；b、步骤a所得滤饼进行重结晶，得到结晶产物；c、将步骤b所得结晶产物悬浮于有机溶剂中，加入5％盐酸水溶液，分出有机层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，即得5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，消旋丙谷胺与拆分试剂的摩尔比为2：1；消旋丙谷胺与有机溶剂的摩尔体积比为1：2～5mmol/ml。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，拆分试剂为R-α-甲基苄胺；有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚中的任意一种或两种以上。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，重结晶的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：占伟，赖永新，
申请(专利权)人：成都译山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51