一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法。该方法通过亲核反应，Heck反应，重排和脱保护基得到帕布昔利布游离碱。本发明专利技术所述帕布昔利布的制备方法具有安全性极高、成本低、环境污染小的优点，易于工业化生产，产品品质符合药用制剂对原料药的要求，符合ICH对原料药的高要求，单杂全部小于0.1％以下。

Industrial preparation method of high purity with Prabhu Malibu

Industrial preparation method of the invention relates to a high purity with Prabhu malibu. This method through the nucleophilic reaction, Heck reaction, rearrangement and deprotection in Malibu get Prabhu free base. The invention has the advantages of Malibu Prabhu preparation method has the advantages of high safety, low cost and little environmental pollution, easy industrial production, product quality to meet the requirements of pharmaceutical formulations of the drug substance, with high requirements for raw materials of ICH, all the single impurity is less than 0.1%.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法。
技术介绍
帕布昔利布(PD-0332991)是辉瑞公司新近开发的一种口服靶向制剂，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，主要用于绝经后妇女晚期雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗，临床研究数据表明，相比于标准治疗药物来曲唑(Letrozole)，帕布昔利布和Letrozole联合用药疗效优势明显，并有望作为ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线疗法，为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。帕布昔利布的CAS号为571190-30-2，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：经调研文献可知已经公布的帕布昔利布的几种制备方法，归纳起来主要有以下主要有下述三条合成路线，具体分析如下：合成方法一：合成方法二：合成方法三：以上三种路线已经公布帕布昔利布的合成方法，可以明显发现各自在工业化，稳定生产方面有明显的缺点。合成方法一，使用有机锡试剂，毒性大，无法大生产制备。合成方法二，利用LiHMDS试剂做亲核反应，价格高，收率低，中间体纯度低，需要过二氧化硅柱纯化，最终产品用羟乙基磺酸脱保护基成盐，会造成毒性高。合成方法三，利用异丙基氯化镁格氏试剂做亲核反应，在车间生产的过程中，会产生大量低沸，易燃的丙烷，最终产品用甲磺酸脱保护基水解，甲磺酸残留仍然会有高毒性。综上所述，现有的帕布昔利布的合成方法所存在的问题主要是多步反应纯度低，收率低，生产工艺复杂，最终产品残留毒性大。因此，目前迫切需要一种提高帕布昔利布纯度和收率，低成本易操作，改进后的工业化合成方法。
技术实现思路
为克服现有技术方法制备帕布昔利布(PD-0332991)反应试剂毒性大，中间体有基因毒性基团，反应条件苛刻，产品品质差，车间放大生产不安全等缺陷，本专利技术旨在于提供一种反应条件温和、合成路线简单、收率高，且能工业化制备高纯度帕布昔利布的新方法。本专利技术的方法该制备方法，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。本专利技术是通过下面的技术方案实现，一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法，合成路线如下：具体操作如下步骤：以化合物A和B为原料，通过缩合反应得到化合物C,化合物C经过Heck偶联反应得到化合物D,化合物D的烯基醚取代基经过重排和酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基得到帕布昔利布。优选的，包括以下操作：(1)将化合物A和化合物B在有机溶剂中以一定比例混合，在室温下加入格氏试剂，两种原料在格氏试剂存在的条件下发生亲核反应,在室温下,缩合生成化合物C,经过氯化铵水溶液淬灭后、析出固体，过滤粗品，用有机溶剂打浆处理得到高纯度的化合物C；(2)将步骤(1)所得的化合物C溶解或悬浮于有机溶剂中，加入钯催化剂，膦配体催化剂，有机碱，在适当90～95℃温度进行Heck反应，反应完毕后，得反应混合液，将上述反应混合液过滤，除去钯催化剂，滤液经浓缩、冷却、析晶、过滤，取滤饼将其干燥，即得化合物D；(3)将步骤(2)所得的化合物D溶解或悬浮于醇溶剂中，加入一定量的强酸，在室温进行重排和脱叔丁氧羰基反应，反应完毕降温析出帕布昔利布的盐固体，过滤得到帕布昔利布的盐，布昔利布的盐经醇溶剂重结晶，有效除去杂质得到高纯度的的盐，帕布昔利布的盐用水溶解后，加碱调节pH值，析出帕布昔利布固体，加溶剂萃取，溶剂浓缩，固体重结晶，烘干即得高纯度的帕布昔利布。优选的，步骤(1)中所述的格氏试剂选自环丙基氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁中的任意一种，优选环己基氯化镁。优选的，步骤(1)中所述的化合物A与化合物B投料比1.5～3.0:1，优选1.5～2.0:1。优选的，步骤(1)中所述的格氏试剂与化合物B投料比2.0～5.0:1，优选2.5～3.5:1。优选的，步骤(2)中所述的膦配体催化剂为三(4-甲氧苯基)膦、双(2-二苯基膦苯基)醚任意一种，优选双(2-二苯基膦苯基)醚。优选的，步骤(2)中所述的Pd(OAC)2催化剂是化合物C投料当量的0.01％～0.05％，优选0.01％～0.02％，膦配体是化合物C投料当量的0.01％～0.05％，优选0.04％～0.05％。优选的，步骤(1)中所述反应体系温度20～40℃，优选25～35℃，步骤(2)中所述反应系温度80～100℃，优选90～95℃。优选的，步骤(3)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中任一种，优选甲醇。本专利技术改进的帕布昔利布合成方法与现有的方法相比，提供了以下的优势：(1)采用环己基氯化镁四氢呋喃格氏试剂做亲核反应的碱，溶剂统一为四氢呋喃，25～35℃搅拌反应，点板检测反应结束后，用饱和氯化氨水溶液萃灭反应。与合成方法一，合成方法二比较获得的中间体收率高，纯度高不需要柱纯化，利于工业化生产。与合成方法三比较环己基氯化镁四氢呋喃格氏试剂价格低，原料易得，萃灭反应产生的环己烷沸点、闪电高，不易造成安全事故，优化后的工艺成功地突破了原研专利无法工业化生产的技术瓶颈，取得了实质性和显著性的进步。三种格氏试剂的收率、产物纯度等列表对比如下。2)通过对Heck偶联反应的工艺摸索，优化了钯催化剂和膦配体的种类、投料当量数以及两种催化剂的投料比，有效降低了化合物D制备中产生的杂质，提高了化合物D的纯度，取得了意想不到的结果，为下一步制备帕布昔利布盐酸盐提供了高纯度的中间体。改进工艺前和改进工艺后，主要杂质的变化情况如下表所示。本专利技术的工艺改进，使得反应过程中产生的主要杂质降低到1.0％以下，通过实验发现以上两个主要杂质的残留如果超过2％，最终产物的单杂就无法达到0.1％以下，很难经过简单的重结晶得到符合原料药标准的产品，具体数据如下。基于以上优化的工作以及取得的成效，本工程工艺的优化，使整个工艺取得了实质性的进展，工艺具有显著进步性。(3)本专利技术通过对帕布昔利布的盐用多种溶剂进行重结晶，筛选不同类型的溶剂，发现用醇类溶剂重结晶可以有效纯化帕布昔利布的盐，其中甲醇，乙醇的除杂效果最好，通过帕布昔利布的盐再次精制，有效去除杂质，使成品的单杂和总杂得到控制，符合ICH对原料药杂质限度的要求，该工序的优化突破了产品纯度无法达到药用标准原料药要求的瓶颈，取得了显而易见的效果。多批次具体数据如下。具体实施方式本专利技术涉及一种专利技术公开了帕布昔利布(PD-0332991)合成方法，下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例中的方法仅仅是用于说明书专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术要求保护的范围。实施例一:化合物C的制备：投化合物A的物料405g(1.46mol)，加入化合物B的物料250g(0.73mol)，干燥的THF溶剂5000mL，N2保护，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加环己基氯化镁1684mL(2.19mol)，温度升高较慢，控制滴加温度0～10℃，滴加结束搅拌20min，升温至常温25～30℃左右，搅拌反应过夜。点板显示原料反应完，反应液降温，滴加氯化铵水5000mL溶液，搅拌1个小时，过滤，滤饼用100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体操作如下步骤：以化合物A和B为原料，通过缩合反应得到化合物C,化合物C经过Heck偶联反应得到化合物D,化合物D的烯基醚取代基经过重排和酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基得到帕布昔利布。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体操作如下步骤：以化合物A和B为原料，通过缩合反应得到化合物C,化合物C经过Heck偶联反应得到化合物D,化合物D的烯基醚取代基经过重排和酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基得到帕布昔利布。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下操作：(1)将化合物A和化合物B在四氢呋喃中以一定比例混合，在0～10℃下滴加格氏试剂，两种原料在格氏试剂存在的下发生亲核反应,25～35℃保温反应,缩合生成化合物C,反应经过淬灭，析出固体，过滤后，滤饼用溶剂打浆处理得到高纯度化合物C；(2)将步骤(1)所得的化合物C溶解或悬浮于正丁醇，加入一定当量的Pd(OAC)2催化剂、膦配体催化剂、有机碱，在90～95℃温度进行反应，原料反应完毕后，反应混合液过滤，除去钯催化剂，滤液经浓缩、冷却、析晶、过滤，打浆、干燥，即得化合物D；(3)将步骤(2)所得的化合物D溶解或悬浮于醇溶剂中，加入一定量的强酸，在45～55℃条件下，烯基醚进行重排和脱叔丁氧羰基反应，反应完毕后，帕布昔利布和过量的强酸成盐析出并过滤得到帕布昔利布的盐，帕布昔利布的盐在醇溶剂中重结晶，有效除去杂质得高纯度的的帕布昔利布的盐，帕布昔利布的盐用水溶解后，加碱调节pH值至10～11，析出帕布昔利布固体，萃取，浓缩，重结晶，烘干即得高纯度的帕布昔利布。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的格氏试剂选自环丙基氯化镁、异丙基基氯化镁、环己基氯化镁中的任意一种。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴章宏，蒋维，胡孟奇，
申请(专利权)人：合肥远志医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34