含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，以4‑芳胺基喹唑啉为母核，通过特定的连接基与THP保护的羟胺一步缩合及后续的脱保护得到目标化合物。实验证明，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(EGFR过表达的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，同时对Hela、HepG2等肿瘤细胞也有较好的抑制效果，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式如下：

Quinazoline derivatives containing hydroxamic acid side chains, preparation and use thereof

The present invention provides quinazoline derivatives containing hydroxamic acid side chain, with 4 aromatic amino quinazoline as a parent nucleus, through specific linker and THP protection hydroxylamine one-step condensation and subsequent deprotection of the target compound was obtained. Experiments show that, at the cellular level of EGFR tyrosine kinase activity associated with tumor cells (EGFR overexpression of human epidermal carcinoma cell line A431, Gefitinib resistant human lung adenocarcinoma cell line H1975) significantly inhibited the proliferation, especially good inhibitory effect on multidrug resistant cell line H1975, and also good inhibitory effect on Hela and HepG2 tumor cells, tumor cells can be prepared by the corresponding drug. The general structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，具体涉及一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、及其应用。
技术介绍
表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor，简称EGFR)是目前肿瘤治疗的一个重要靶点。EGFR是原癌基因ErbB-1(Her-1)的表达产物，而原癌基因的激活通常是导致肿瘤发生的原因之一。目前针对EGFR靶点开发的抗肿瘤药物已经历了三代抑制剂。以吉非替尼和厄洛替尼为主的第一代EGFR抑制剂能够有效针对EGFR体细胞突变L858R和delE746_A750。然而，由于获得性耐药的发生，以T790M为首的二次突变成为肺癌治疗的重大障碍。为此，人们开发出了第二代EGFR抑制剂，其中，阿法替尼目前已上市并在临床上发挥出重要的作用。第二代抑制剂通常在可逆型EGFR抑制剂结构的基础上引入了可与ATP位点附近的氨基酸残基(Cys-797或Cys-784)发生烷基化的官能团。由于共价结合的作用，这类抑制剂通常血浆半衰期长，最高血药浓度低，是一类长效的EGFR抑制剂。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂能够抑制组蛋白去乙酰化酶的酶活性，使得HDACs发生乙酰化，从而与组蛋白乙酰化转移酶(HAT)拮抗作用以维持细胞内组蛋白乙酰化的动态平衡。然而在多种恶性肿瘤发生与发展的过程中都存在HDAC过度表达，这使得HDAC成为肿瘤治疗的重要靶点。相关研究报道显示，EGFR/HDAC双靶点抑制剂是一种有前景的抗肿瘤策略，特别是对克服肿瘤的耐药性有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，具有以下结构式I：其中：R1为取代或者未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；n＝3,4,5。本专利技术所述的含异羟肟酸侧链喹唑啉衍生物或者其对应异构体(化合物I)为如下任一化合物：4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-1)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-2)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-3)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-4)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-5)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-6)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-7)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-8)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-甲基苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-9)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-甲基苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-10)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-甲基苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-11)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-三氟甲基苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-12)。本专利技术的另一个目的是提供所述的化合物I的制备方法，通过以下步骤实现：以2-氨基-4-氟苯甲酸1为起始原料，和醋酸甲脒在乙二醇单甲醚中回流生成7-氟喹唑啉酮2，化合物2在发烟硝酸和浓硫酸的作用下得到硝化产物6-硝基-7-氟喹唑啉酮3，化合物3与新蒸的氯化亚砜作用生成4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉4，各种取代的芳胺与上述化合物4反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉5，化合物5通过羟基取代氟原子得到化合物6，化合物6与溴代脂肪酸乙酯发生SNAr取代得化合物7，化合物7经铁还原生成化合物8，化合物8的氨基用丙烯酰氯保护生成化合物9，化合物9经氢氧化锂水解成相应的酸(化合物10)，化合物10与THP保护羟胺缩合生成化合物11，化合物11在酸性条件下脱保护得到终产物化合物I。反应式：其中，各基团的定义均同前结构式I所述。本专利技术所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及的文献方法制备。本专利技术制备方法中所述的式I化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，可以使用上面所描述的方法来制备本专利技术的化合物，将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等等)，还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常，可以使用如上所述的反应路线及工艺制备本专利技术化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。本专利技术的再一个目的是提供了一类新的喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975，人子宫颈癌细胞Hela及人肝癌细胞HepG2。本专利技术提供的一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，通过拼合原理在第二代EGFR抑制剂的基础上引入了HDAC抑制剂的关键药效团来达到EGFR/HDAC双靶点协同作用的模式，以期进一步增强对EGFR抑制剂的抗耐药效果，同时预防第二代EGFR抑制剂的脱敏。体外的抗增殖抑制实验结果显示，所设计的化合物在多种肿瘤细胞中表现中等至良好的抑制活性，特别是对L858R/T790M双突变细胞株H1975也有不错的抑制效果。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1 4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺；步骤：原料1:4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-羟基喹唑啉按照文献CN201210411352.7的方法制备。原料2:4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基喹唑啉-7-基)氧基丁酸乙酯的制备：将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-羟基喹唑啉(1.1g,3.3mmol)和4-溴丁酸乙酯(3.3mmol)溶解于10mL DMF中，向混合体系中加入碳酸钾(0.45g,3.3mmol)，室温搅拌反应36个小时，待反应完成后，加水析出大量固体，抽滤收集产物，柱层析纯化产物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.91–7.65(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.18–1.99(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，其特征在于，结构通式I如下：其中：R1为取代或者未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；n＝3,4,5。

【技术特征摘要】
1.一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，其特征在于，结构通式I如下：其中：R1为取代或者未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；n＝3,4,5。2.根据权利要求1所述的含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的化合物I为如下任一化合物：4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-1)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-2)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-3)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-4)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-5)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-6)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基己酰胺(H-7)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基戊酰胺(H-8)，4-(6-丙烯酰胺基-4-(3-甲基苯氨基)喹唑啉-7-基)氧基-N-羟基丁酰胺(H-9)，4-(6...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄卫，陈文腾，邵加安，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33