卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药制造技术

用于在胃肠道内缓释活性剂的胃滞留药物剂型包括内层或隔间，所述内层或隔间包括活性剂和一种或一种以上药用赋形剂，该药用赋形剂中至少有一种是聚合物，所述胃滞留药物剂型还包括两个膜，所述膜围绕内膜共同形成封套，每个膜包括不可溶于胃液的肠溶性聚合物和亲水性膨胀聚合物的聚合物组合的至少一种，以及至少一种增塑剂。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2010年11月30日进入中国国家阶段、申请号为200980120103.9、申请日为2009年4月17日、专利技术名称为“卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药”的专利技术专利申请的分案申请。相关专利申请的交叉引用本申请要求2008年4月18日提交的申请号为61/046,261的美国临时专利申请和2008年12月4日提交的申请号为61/120,051的美国临时专利申请的优先权，并且这些专利申请文献通过引用全部并入本文。
本专利技术涉及用于控释在上胃肠道内具有窄吸收窗的活性药物剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型(gastroretentive drug formulation,GRDF)，所述胃滞留药物剂型在胃肠道中局部起作用或者具有胃滞留给药的其他原理。进一步地，本专利技术描述了用于立即释放并缓释所述活性剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型。本专利技术的胃滞留药物剂型可通过口服施用于哺乳动物用于病理状态或病理缺陷的全身或局部治疗。
技术介绍
向哺乳动物施用一些药物，例如氨基酸和核酸类似物、肽的肽类药物、各种抗生素、各种抗病毒药物及一些其他药物，会向胃肠道输送药物并且这些药物只在胃肠道的特定区域被吸收，所述特定区域例如胃、十二指肠和小肠，如此使得只有输送到这些区域附近的药物才被吸收。这种现象经常称为“窄吸收窗(NAW)”。各种其他药物的作用部位位于胃肠道的特定区域。另外，各种其他药物(例如不溶于水的药物)具有胃滞留给药的药用原理。此外，经过胃肠道的每个区域的通过时间是个高度可变的值。尽管缓释技术的优点适用于许多药物，但是控释在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物仍然是一种挑战。需要延长这些药物的胃滞留时间，以便所述药物在一段延长的时间内被释放到其吸收(或作用)部位附近，或者以相同的方式到达胃肠道的其他部位。能够增加药物滞留时间的输送系统的例子是浮动低密度剂型，例如所谓的水动力平衡输送系统、包含气体发生材料的泡腾系统。同样，其他输送系统也被尝试过，例如高密度剂型和通过粘附于肠粘膜来延缓上胃肠道输送的生物黏附剂型或粘膜粘附剂剂型也被尝试过(Hwang,SJ.et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,15(3):243-84(1998)；Desai,S.and Bolton,S.,Pharmac.Res.10(9):1321-25(1993)；Whitehead,L.et al.,European J.Pharm.ScL,4(1):S182(1996)；Iannuccelli,V.et al.,Intern.J.Pharmac.174:55-62(1998)；Jimenez-Castellanos,NR.et al.,Drug Develop.Industr.Pharmacy 19:143(1993)；Moes,AJ.Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.10(2):143-195(1993))。控释(CR)药物剂型具有如下优点：在延长的时间间隔内输送目标药物；消除重复每日剂量的麻烦及伴随的副作用。然而，传统的CR药物输送系统很少适合在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物，因为它们在吸收窗内或超出吸收窗的滞留时间短于被认为是有益的释放时间跨度。因此，在本领域中需要控释药物剂型提供对在胃肠道内具有相对窄的吸收窗的药物的缓释。同样地，在某些实例中，快速建立治疗性血液水平并保持其较长时间被认为是有益的，该课题在本领域中称为“负荷剂量(the loading dose)”，并且在本领域中有对联合药物剂型的需要，所述联合药物剂型包括立即释放成分和适于输送窄吸收窗物质的缓释成分。美国专利6,685,962B2通过引用并入本文，该专利提供了用于在胃肠道内控释活性剂的药用胃滞留药物输送系统。本专利技术通过提供同样是完全可生物降解的并且具有相对高的负荷容量的胃滞留药物剂型，满足了本领域对下述剂型的需求，所述剂型向在胃肠道中具有窄吸收窗的药物提供缓释或者提供立即释放与缓释的结合，或者提供了关于胃滞留给药的其他原理。
技术实现思路
为进一步达到这些目的，本专利技术提供用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。在另一方面，本专利技术提供了在胃肠道中对活性剂进行立即释放和缓释相结合的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。在一种实施方式中，用于在患者的胃部和胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。所述内层具有第一面和相反的第二面。至少一个膜覆盖所述内层。所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，所述膜在胃部介质中能水合。所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面并且在平面取向上预定的长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在患者胃中和模拟胃部介质的胶囊内。所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内从所述手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到外界。在另一种实施方式中，用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，并且所述膜是能水合的。所述第一膜和第二膜的宽度和长度大于所述内层的宽度和长度。所述第一膜和第二膜在其边缘以超声波焊接或以其他方式直接粘贴或连接在一起。所述第一膜超声波焊接至所述内层的第一面，所述第二膜超声波焊接至所述内层的第二面。超声波焊接后的内层和第一膜与第二膜在平面取向上预定的长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃中或模拟胃部介质中的胶囊内。超声波焊接具有足够的机械强度和稳定性使所述剂型暴露于胃液时保持完整。在又一种实施方式中，公开了用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型，其包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物以及大体上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解肠溶性聚合物，以及任选地包括增塑剂。至少一个膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种以及至少一种增塑剂。所述膜在有胃液的地方膨胀。内层和膜各自中的至少一种材料能够以超声波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面并且在平面取向上预定的长度大于20毫米。所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃部或模拟胃部介质中的胶囊内。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到外界。所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内从所述手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米。在又一种实施方式中，用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物以及大体上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解肠溶性聚合物，以及增塑剂。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在患者胃部和胃肠道中缓释活性剂的可降解的多层胃滞留药物剂型，包括：内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解聚合物组合物，所述内层包括第一面和相反的第二面；和覆盖所述内层的至少一个膜，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，所述膜以大于所述内层的速率水合；所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面，并且在平面取向上的预定长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，充分压紧以置于可溶解于胃中的胶囊内；所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内产生足够的机械力从原始的手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米，所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层，并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到该外界。

【技术特征摘要】
2008.04.18 US 61/046,261;2008.12.04 US 61/120,0511.一种用于在患者胃部和胃肠道中缓释活性剂的可降解的多层胃滞留药物剂型，包括：内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解聚合物组合物，所述内层包括第一面和相反的第二面；和覆盖所述内层的至少一个膜，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，所述膜以大于所述内层的速率水合；所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面，并且在平面取向上的预定长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，充分压紧以置于可溶解于胃中的胶囊内；所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内产生足够的机械力从原始的手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米，所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层，并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到该外界。2.根据权利要求1所述的胃滞留药物剂型，其中所述膜和内层在暴露于胃液15分钟之内展开至长度为至少20毫米。3.根据权利要求1所述的胃滞留药物剂型，其中，所述内层的机械强度用杨氏模量来描述，其范围为大约0.5千克力/平方毫米到15千克力/平方毫米，并且在模拟胃液中1小时之后所述内层的应力为大约0.03千克力/平方毫米到大约0.6千克力/平方毫米。4.根据权利要求1所述的胃滞留药物剂型，其中，所述膜包括两个独立的膜，将每个膜沿其外部边缘直接连...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳多·纳翁，埃唐·穆尔，大卫·基尔迈尔，埃莱娜·克吕弗，焦拉·卡尔尼，
申请(专利权)人：因泰克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL