本发明专利技术公开一类二氢黄酮类化合物在预防和/或治疗肝癌方面的功能和用途，该类化合物是由苦参药材中分离提取得到的，发明专利技术人在对该类化合物药理活性评价过程中发现：该类化合物可明显激活细胞自噬活性；可明显增加肝癌细胞内活性氧自由基水平；该类化合物可明显抑制肝癌细胞生长，诱导肝癌细胞发生自噬性细胞死亡。因此可以用于开发成抑制肝癌方面的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，一类二氢黄酮化合物在预防或治疗肝癌方面的药物和保健品方面的新用途。
技术介绍
肝癌是世界上恶性程度极高，且预后极差的恶性肿瘤之一，当下，肝癌在全球的发病率都呈上升趋势。世界卫生组织发表的《全球癌症报告2014》显示，中国新增癌症病例高居世界第一位，其中肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位。目前，我国肝癌的发病率约为25.7/10万，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。尽管目前肝癌的治疗方法有许多种，但治疗效果都十分有限，并未显著延长病人的生存期。能手术根治的病人仅占15％，大部分肝癌病人对化疗及放疗等治疗均不敏感。因此，寻找更为有效的化疗药物单独或辅助治疗具有一定意义。自噬是目前涉及生物学、医学、植物学和微生物学等领域的一个快速发展的研究热点。尤其在生物医学界，许多研究人员正在积极探讨自噬在各种疾病中的作用，研究疾病中自噬水平调控的分子机制，以期利用自噬为临床疾病治疗寻找新的有效靶点。这些疾病包括感染性疾病、心脑血管疾病、癌症、代谢紊乱性疾病和神经退行性疾病等。细胞自噬是细胞在饥饿、能量缺乏等代谢应激状态下的一种分解代谢过程，细胞内的蛋白等大分子、细胞器和胞质通过自噬作用被包裹、消化、降解成核苷、氨基酸和脂肪酸等可被重复循环利用的物质，用作合成新的大分子和能量来源ATP，从而维持细胞基本的生命活动。自噬参与维持蛋白代谢平衡及细胞内环境的稳定，其在清除细胞内废物、结构重建以及细胞生长发育中起着重要作用。自噬既是细胞的一种正常生理活动，也可在细胞遭受各种刺激(缺氧，缺营养，化学物质刺激，微生物入侵，细胞器损伤，异常蛋白堆积等)时作为应激反应而发生。自噬不仅具有维持细胞自我调节、促进细胞生存的作用，过度活跃的自噬活动也可以引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡(autophagic cell death)”，又称为Ⅱ型程序性细胞死亡，是一种非半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)依赖性细胞程序性死亡。Casepase家族属于半胱氨酸蛋白酶，是引起细胞凋亡的关键酶。Caspase-3是其中较重要的一种酶，是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，在细胞凋亡中起着不可代替的作用。Caspase-3最主要的底物是聚合酶PARP，Caspase-3可降解PARP，导致DNA修复的抑制并启动DNA的降解。研究发现，肿瘤细胞通过多种逃逸机制常发生凋亡缺陷或耐受，因此，诱导非凋亡依赖性，自噬性细胞死亡成为解决肿瘤耐受的一条新途径。机体内的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)通过其浓度调节着机体细胞的生死平衡。随着自由基生物学研究的发展，研究者们逐渐认识到ROS可双向调控某些肿瘤细胞的凋亡和增殖，并发现了自由基与细胞信号转导之间的内在关联。细胞内ROS堆积是肿瘤细胞与正常细胞的重要差异之一，鉴于肿瘤细胞这一特性，利用某些可增加细胞氧化应激的化合物可达到对肿瘤细胞与正常细胞的差异调节：一方面ROS水平的进一步增加可引起肿瘤细胞的凋亡或坏死；另一方面，正常细胞中ROS水平的增加仍在细胞生理承受范围内，不会引起细胞凋亡。此外，细胞内ROS水平的增加还是激活自噬的一条重要通路。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子，细胞内的活性氧自由基可通过磷酸化AMPK-ULK1信号轴激活自噬。随着自噬研究的日渐深入，天然产物成为发现自噬活性化合物的主要来源，而天然产物中，又以黄酮类化合物的研究最为火热。姜黄素、槲皮素、芹菜素，山奈黄酮，染料木黄酮等均有大量报道研究其自噬活性。苦参(Sophorae flavescentis Radix)，为豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)的干燥根，苦参具有清热燥湿，杀虫，利尿的功效，中医临床常配伍用于治疗热痢、便血、黄疸尿闭、赤白带下、湿疹、湿疮等病症。现代药理研究表明苦参具有抗肿瘤、抗病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、中枢抑制等多种药理活性。苦参中的主要化学成分为生物碱、黄酮、皂苷等。苦参黄酮是苦参中一类重要的化学成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗心率失常等作用，能增强心肌收缩力、扩张血管平滑肌等活性。专利技术人从苦参中分离得到一类结构新颖的二氢黄酮化合物结构如ZH33，ZH36所示，在自然界中尚属首次发现，以及若干结构与之类似的二氢黄酮化合物结构如ZH27，ZH29，ZH37，ZH44，ZH47，ZH49及ZH50所示，这类化合物均具有一定的自噬活性。目前，国内尚未有报道此类苦参中二氢黄酮化合物激活自噬，增加肝癌细胞ROS水平，也未有此类二氢黄酮化合物在治疗或预防肝癌方面的专利申请。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一类二氢黄酮化合物、含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗肝癌产品中的应用，并进一步提供该类化合物的制备方法。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术第一方面提供了一类来源于苦参的二氢黄酮化合物在制备预防和/或治疗肝癌产品中的应用，该类化合物结构如下：本专利技术第二方面提供含有第一方面所述的二氢黄酮化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗肝癌产品中的应用，该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本专利技术化合物与稀释剂、本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下结构式所示的二氢黄酮类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的产品中的应用，
【技术特征摘要】
2015.05.25 CN 20151026665961.如下结构式所示的二氢黄酮类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的产品中的应用，2.一种药物组合物在制备预防和/或治疗肝癌的产品中的应用，其特征在于：所述的药物组合物含有有效剂量如下结构式所示的二氢黄酮类化合物和药学上可接受的载体，3.根据权利要求2的应用，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张培成，胡卓伟，解静，朱慧，杨桠楠，林珩，张晓伟，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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