一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法。抗肿瘤前药的制备方法为：先通过阴离子聚合得到聚(聚乙二醇单甲醚‑b‑己内酯‑b‑丙交酯)三嵌段共聚物，再将抗肿瘤药物键合到己内酯嵌段上，将量子点配体键合到丙交酯嵌段上，并与带有表面配体的油溶性量子点进行配体交换反应，得到具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药是以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米粒子，该抗肿瘤前药具有良好的生物相容性与生物降解性，且具备量子点示踪功能，使其同时具备了对癌症的治疗与诊断的功能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗肿瘤前药，特别涉及一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法；属于生物医药高分子材料领域。
技术介绍
：恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病。药物化疗在恶性肿瘤的治疗中占有非常重要的地位。目前，临床所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物，实践显示，其在应用时尚存在着一些严重的缺陷，如水溶性低(疏水性强)、生物利用率低、易被排出体外以及对人体毒副作用大，缺乏选择性等。因此我们急需开发一种新的药物传递系统来解决小分子药物存在的这些问题，高分子药物载体是现在的一个研究热点。准零维的量子点作为一种新型的荧光标记物，是生物医学和纳米生物光子学中重要的研究工具，相对于传统的有机荧光染色剂而言，其具有宽且呈连续分布的激发谱、窄而对称的发射峰、颜色可调、较大的Stokes位移、光化学稳定性强、抗光漂白性强等特点，使其具备更好的应用价值。量子点的研究主要包括细胞，组织，活体成像，活细胞，动物体内的靶向示踪等生物学研究领域。具有独特荧光性能的量子点将会在生物化学，细胞生物学，分子生物学，蛋白质组学，临床医学药物筛选释放等研究领域取得令人瞩目的研究成果。纳米粒子量子点作为药物载体，分子探针等具有很多优势并且受到广泛关注。研究表明，单纯的量子点在体内并不是很稳定，特别是油溶性的量子点，在特殊的环境下会释放出金属离子，会杀死周围的正常细胞。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是在于提供一种具有量子点荧光示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药能在体内肿瘤组织部位富集，释放抗肿瘤药物，达到抑制癌细胞增殖的目的，同时，前药键合了荧光量子点，可以通过光学成像技术示踪前药在体内的传递过程，从而达到癌症治疗与诊断的双重作用。本专利技术的另一个目的是在于提供一种操作简单、条件温和、产率高，制备所述抗肿瘤前药的方法。为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，具有式1或式2结构：其中，A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；B和C独立地选自配体基团；QDs为量子点；78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。优选的方案，A为带氨基的阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中的至少一种，和/或为带羟基的紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。优选的方案，B为巯基或二硫基团。优选的方案，C为吡啶基团或咪唑基团。优选的方案，QDs为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe、CdZnSe/ZnS、CdSe/CdS/ZnS中至少一种。本专利技术还提供了一种制备具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，该方法包括以下步骤：1)以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发溴官能化的己内酯单体进行聚合反应，得到两嵌段共聚物；以所述两嵌段共聚合物作为引发剂引发降冰片烯官能化的丙交酯单体进行聚合反应，得到式3两亲性三嵌段共聚物；2)所述两亲性三嵌段共聚物与巯基醇化合物进行巯基-烯点击反应，得到式4羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带羧基的量子点配体化合物发生反应，即得式5侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；或者，所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯反应后，再与带氨基的量子点配体化合物发生反应，即得式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；3)所述式5或式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物与巯基羧酸类化合物进行巯基-溴点击化学反应，得到式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物进行缩合反应，即得式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药；4)所述式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药与表面带配体的量子点发生配体交换反应，即得具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药；其中，A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；B和C独立地选自配体基团；78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。优选的方案，抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素C中的至少一种。优选的方案，表面带配体的量子点中配体为咪唑类化合物、吡啶类化合物、硫醇类化合物、双硫类化合物中的至少一种。优选的方案，量子点为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe中至少一种。本专利技术的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成路线如下：以A为紫杉醇(paclitaxel)，B为双硫基团，C为咪唑基团，QDs为CdSe/ZnS为例进行具体说明：合成路线：1、两亲性三嵌段聚合物的合成：2.1、侧硫辛酸官能化两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成：2.2、侧组胺官能化两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成3、具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成：大量的研究表明：单纯的量子点在体内并不是很稳定，特别是油溶性的量子点，在特殊的环境下会释放出金属离子，会杀死周围的正常细胞。本专利技术的抗肿瘤前药包含了亲水性链段，在人体液环境中，亲水性的链段会包裹在整个抗肿瘤前药表面，形成相对稳定的胶束，即形成以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米胶束粒子，大大地提高其在体内的稳定性，减少金属离子的释放，降低其对正常组织的伤害。且抗肿瘤前药中包含了量子点，量子点的存在可以跟踪研究细胞内吞纳米粒子的机理，以及纳米粒子进入细胞的途径和在细胞中的位置和分布等问题，有助于进一步了解细胞的生命代谢全过程；两者的交叉结合可以弥补各自的缺点，形成了荧光多功能化的抗肿瘤体系。现有技术中对癌症的研究还在发展中，一般分为两个领域，癌症的诊断与癌症的治疗。在传统的方法中，这两个领域都是相互独立的体系。本专利技术的技术方案提出了一种新的想法，开发一种集诊断与治疗于一体的抗肿瘤前药体系，这样就可以对癌症患者进行更精确的治疗及观察病情的变化情况，即将将抗肿瘤药物与荧光探针同时键合在聚合物上。相对现有技术，本专利技术的技术方案带来的有益技术效果：1)本专利技术的抗肿瘤前药以可生物降解的三嵌段聚合物为药物载体，此载体在体内可以慢慢降解，对人体产生的毒副作用非常小；2)本专利技术的抗肿瘤前药利用亲水性的聚乙二醇单甲醚(mPEG)对纳米系统进行修饰，提高了载体系统的亲水性，进一步提高了药物的溶解度，增大了载体系统的分子量，增强了EPR效应，有利于被动靶向于肿瘤组织，mPEG链的亲水性和柔韧性有利于载体系统躲避网状内皮系统的摄取，从而延长在血液循环中的时间；3)本专利技术的抗肿瘤前药可以通过改变mPEG分子的分子量，己内酯和丙交酯的聚合度，实现对载药量和量子点量和纳米粒子粒径的控制；4)本发的抗肿瘤前药通过与分子荧光探针量子点的键合，使得此前药系统在治疗癌症的基础上，同时具备药物传递的示踪功能。从而有利于研究细胞内吞前药纳米粒子的机理，前药纳米粒子进入细胞的途径以及在细胞中的位置和分布等问题。5)本专利技术的抗肿瘤前药在聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：具有式1或式2结构：其中，A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；B和C独立地选自配体基团；QDs为量子点；78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。

【技术特征摘要】
1.一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：具有式1或式2结构：其中，A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；B和C独立地选自配体基团；QDs为量子点；78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。2.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：A为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团、紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。3.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：B为巯基或二硫基团。4.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：C为吡啶基团或咪唑基团。5.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：QDs为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe、CdZnSe/ZnS、CdSe/CdS/ZnS中至少一种。6.制备权利要求1～5任一项所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，其特征在于：包括以下步骤：1)以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发溴官能化的己内酯单体进行聚合反应，得到两嵌段共聚物；以所述两嵌段共聚合物作为引发剂引发降冰片烯官能化的丙交酯单体进行聚合反应，得到式3两亲性三嵌段共聚物；2)所述两亲性三嵌段共聚物与巯基醇化合物进行巯基-烯点击反应，得到式4羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带羧基的量子点配体化合物发生反应，即得式...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雪飞，黄海康，
申请(专利权)人：湘潭大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43