含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的含丙炔酰胺基的2‑苯基咪唑类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及式I所示的含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这类化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。专利技术背景最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及PDGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。另外，干细胞(stem cell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎干细胞和成体干细胞(ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为sc样癌细胞，即癌于细胞(cancer stem cell，CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta—catenin和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过程中这些通路的异常调节也起重要作用。研究结果表明，CSC不仅启动癌症发生，促进其发展和转移，而且对于肿瘤放化疗具有抵抗能力。Hedgehog(Hh)信号通路是生物体内重要的调节昆虫和哺乳动物胚胎发育的经典通路之一，调控发育过程及组织损伤过程中干细胞的分化、迁移和增殖。目前越来越多的研究显示Hh通路异常激活与多种肿瘤密切相关，如人类皮肤基底细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、白血病、多发性骨髓瘤、成神经管细胞瘤等。Hh通路异常激活又与CSC的形成有关，使成体正常干细胞转化为CSC并持续繁殖，在肿瘤发生发展中起关键作用。Gli(glioma-associated oncogene homoglog)是Hh信号通路中的核转录因子，其功能状态的改变将直接导致Hh信号通路下游目的基因转录水平的改变。Hh信号通路的激活最终引起通路末端转录因子Gli全长修饰激活，进入细胞核启动靶基因的转录。脊椎动物存在三种Gli转录因子(Glil、Gli2、GIi3)，，Glil是一种具有很强活性的转录激活因子，Gli2兼有转录激活与抑制双重功能，主要以转录激活因子形式存在，其转录激活功能比Gli3强，但比Glil弱。Gli3在某些组织及条件下能够激活下游基因转录，但认为主要是起转录抑制作用。三种转录因子中，Glil是一种直接的转录激活因子，其激活调控发生在转录水平。事实上，Glil mRNA的表达水平是反映Hh信号通路活性的一个可靠指标。而Gli2和Gli3则是潜在的转录激活因子。Gli调控的靶基因包括不同种类：调节细胞增殖和分化的CyclinD1、CyclinD2、FoxM1、N-Myc、Wnts、PdgfRa、Hes1、IGFBP-6(insulin-like growth factor binding protein-6)等，代谢相关的Bmi1、Nanog，血管生成相关基因VEGF，表皮细胞-间质细胞转化(EMT)相关基因CXCR4、Snail1、Sip1、Elk1和Msx2及细胞侵袭相关基因Osteopontin等。Bcl-2是调控细胞凋亡的主要因子，同样受Gli的调控。Gli1可以调控抑癌基因p53和O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT)的表达，而p53和MGMT均与肿瘤治疗耐药相关。这些均提示该通路的活化可能不仅和肿瘤的发生和繁殖相关，还与肿瘤的复发，转移及耐药相关。Gli是Hh通路直接调控靶基因的转录因子，是该通路不同水平激活的最后共同通道，在致瘤过程中起着重要作用。所以，抑制Gli转录因子活化可能成为肿瘤预防和治疗的新策略。许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多专利技术对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究，本专利为Gli1转录抑制剂研究提供了新的结构类型。
技术实现思路
：本专利技术解决的技术问题是提供一种具有抗肿瘤活性的结构通式I的含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物，及其可药用盐、其制备方法、药物组合物和其在制备预防或/和抗肿瘤药物中的用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，式中:R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、苯基、单取代或多取代的苯基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，所述的多取代包括二取代、三取代、四取代或五取代，多取代时取代基可相同或不同；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；X选自O、S、NH；C选自-O-、-NH-，B选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基；A选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3-C6环烷基、卤素取代的苯基、吡啶基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、羧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的2‑苯基咪唑类衍生物及其可药用盐；式中:R1选自氢、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、苯基、单取代或多取代的苯基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、C1‑C6烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，所述的多取代包括二取代、三取代、四取代或五取代，多取代时取代基可相同或不同；R2选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷酰基；X选自O、S、NH；C选自‑O‑、‑NH‑，B选自单键、‑O‑、‑N‑、‑S‑、‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑C≡C‑、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基；A选自H、哌啶基、N‑(C1‑C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N‑(C1‑C6烷基)哌嗪基、N‑(C1‑C6烷酰基)哌嗪基、N‑环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3‑C6环烷基、卤素取代的苯基、吡啶基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、氰基、羧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基；n1,n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。...

【技术特征摘要】
2015.05.25 CN 20151026666091.式I所示的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐；式中:R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、苯基、单取代或多取代的苯基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，所述的多取代包括二取代、三取代、四取代或五取代，多取代时取代基可相同或不同；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；X选自O、S、NH；C选自-O-、-NH-，B选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基；A选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3-C6环烷基、卤素取代的苯基、吡啶基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、羧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基；n1,n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。2.根据权利要求1的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物如式(IA)所示：R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、苯基、单取代或多取代的苯基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，所述的多取代包括二取代、三取代、四取代或五取代，多取代时取代基可以相同或不同；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；X选自O、S、NH；B选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基，A选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3-C6环烷基、卤素取代的苯基、吡啶基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、羧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。3.根据权利要求2的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如式(IA1)所示：R3选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，R3在苯环上的取代可是单取代或多取代，多取代包括二取代、三取代、四取代、五取代，多取代时取代基可相同或不同；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；X选自O、S、NH；B选自单键、-O-、-N-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基；A选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基；n1,n2选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基乙基、丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。4.根据权利要求3的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物如式(IA1a)所示：R3选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基，R3在苯环上的取代可是单取代或多取代，多取代包括二取代、三取代、四取代、五取代，多取代时取代基可相同或不同；R2选自氢、甲基；X选自O、S；Ra选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基；n1选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、乙基、丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。5.根据权利要求2的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IA2)所示：R7选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基；R2选自氢、甲基、C1-C6烷酰基；X选自O、S、NH；B选自单键、-O-、-S-、-N-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、环丁烷二基、环己烷二基、氮杂环丁烷二基；A选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、二噁唑基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基；n1,n2选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基乙基、丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。6.根据权利要求5的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物如式(IA2a)所示：R7选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、二甲氨基、甲氧基，甲磺酰基、氨基甲酰基；R2选自氢、甲基；X选自O、S；Ra选自H、哌啶基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(C1-C6烷酰基)哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、咪唑烷酮基、吗啉基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基；n1选自0、1、2、3、4、5；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基；R5和R6分别独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙基、丙基、叔丁基、乙氧基、乙氨基、二乙氨基、环丙烷基、环丁烷基。7.根据权利要求1的2-苯基咪唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，陈晓光，李燕，刘艳杰，金小锋，周婉琪，郑若男，郑义，周川，刘春霞，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11