本发明专利技术涉及一种治疗呼吸系统疾病厄多司坦分散片剂及其制备方法。该分散片剂由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000‑6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成；所述厄多司坦为厄多司坦一水合物，其分子式为C8H11NO4S2·H2O，以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.323、8.484、12.661、21.823、30.645、31.161、33.209、36.161、38.935处显示有特征衍射峰。试验发现，该分散片稳定性好、生物利用度高，解决了现有技术中厄多司坦分散片溶解度差、可压性差、生产过程中易粘冲等问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种厄多司坦分散片剂及其制备方法。
技术介绍
痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。分散片又称水分散片，是指在水中能迅速均匀分散的片剂。除具有普通片剂的稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用，特别适于吞服困难的患者，且口感好，提高了患者的依从性。如“分散片处方、工艺特点及其进展”(《药品评价》2005年第5卷第3期)公开了多种适 合制备分散片的辅料，如低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠可作为崩解剂使用。其中提到低取代羟丙基纤维素最佳用量为2～5％。此外，《中国药用辅料》(化学工业出版社，2006年版，罗明生等主编)公开了羧甲基淀粉钠采用外加方式效果最好，而微晶纤维素通常不适合于作为崩解剂使用。厄多司坦的溶解性较差，制成普通剂型在人体内的有效生物利用率低，因此，我们在专利CN101606931B中将其制成分散片，在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在缺陷，如：乳糖价格较贵，微晶纤维素吸湿性高导致制剂稳定性不理想等。目前有不少专利通过研究新的晶型化合物制备厄多司坦制剂，取得了一定的成效，但结果仍不理想。例如：CN104788421A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法，该厄多司坦化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。CN104873495A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图4所示。CN104983693A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、碳酸钙、蔗糖、柠檬酸、柠檬黄、纯化水、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图5所示。CN105055348A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂及其制备方法，所述组合物片剂由厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21、95％乙醇、硬脂酸镁薄荷香精制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图6所示。CN105078901A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、蔗糖、木糖醇、磷酸氢二钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图7所示。CN105106172A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物胶囊，由厄多司坦、淀粉、去甲双氢愈创木酸、95％乙醇、聚维酮K30、滑石粉制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图8所示。CN105193750A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂，由厄多司坦、乳糖、交联聚维酮、氧化锌、95％乙醇、聚乙二醇6000、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图9所示。CN105232445A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、山梨醇、偏磷酸钾、阿拉伯胶、甘草甜素制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图10所示。CN105232473A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、蔗糖、乳糖醇、香兰素、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图11所示。本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。本专利技术在上述公开的文献基础上进行了大量的试验研究，提出了本专利技术所述的厄多司坦分散片及其制备方法，其中厄多司坦为厄多司坦水合物，与现有技术的晶型完全不同。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的治疗呼吸系统疾病的药物组合物制剂(尤其是分散片剂)及其制备方法，并提供厄多司坦水合物的晶型及制备工艺，从而解决厄多司坦溶解度差、可压性差、生产过程中易粘冲等问题。本专利技术的第一个目的是提供一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法，采用的技术方案如下：一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成。其中，该分散片剂使用的厄多司坦为厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。优选地，以重量份计，本专利技术厄多司坦分散片剂由10份厄多司坦水合物、1-3份羟丙基纤维素、0.5-1.0份羧甲基淀粉钠、1-1.5份聚乙二醇4000-6000、3-4份微晶纤维素102、1-3份交联聚维酮、0.1-0.2份硬脂酸镁、0.2-0.5份聚维酮K30组成。进一步优选地，以重量份计，本专利技术厄多司坦分散片剂由本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，所述的分散片剂由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000‑6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成；所述厄多司坦为厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，所述的分散片剂由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成；所述厄多司坦为厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，以重量份计，所述的分散片剂由10份厄多司坦水合物、1-3份羟丙基纤维素、0.5-1.0份羧甲基淀粉钠、1-1.5份聚乙二醇4000-6000、3-4份微晶纤维素102、1-3份交联聚维酮、0.1-0.2份硬脂酸镁、0.2-0.5份聚维酮K30组成。3.如权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，以重量份计，所述的分散片剂由10份厄多司坦水合物、2份羟丙基纤维素、0.7份羧甲基淀粉钠、1.2份聚乙二醇4000-6000、3.6份微晶纤维素102、1.5份交联聚维酮、0.15份硬脂酸镁、0.3份聚维酮K30组成。4.一种制备如权利要求1-3任一所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30；将厄多司坦水合物粉碎过100目筛；将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛；将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000分别粉碎过80目筛；将交联聚维酮粉碎过60目筛；配制5％聚维酮K30乙醇液；(2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混5-15min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混4.5min...
【专利技术属性】
技术研发人员：于德峰，刘庆利，孟凡磊，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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