本发明专利技术提供一种9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法，属化学合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是单官能团药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及食品制药
，具体涉及9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备预防或治疗高血压及相关疾病或症状的产品中的应用。
技术介绍
高血压是最常见的心脑血管疾病，是全球最大的公共卫生问题，据WHO分析，到2020年，因高血压诱发的死亡位居所有非感染疾病死亡的第1位。调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8％，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压(占90％)，轻度高血压占60％以上。然而，我国人群正常血压(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。血压正常高值水平人群占总成年人群的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991年的29％增加到2002年的34％，是我国高血压患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。估计我国每年新增高血压患者1000万人。2007年全球沙坦类药物的销售额达到了194亿美元，占据了全球药品市场的2.72％。沙坦类药物通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体阻断循环和局部组织中的血管紧张素所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感增加等效应从而起到降低血压的作用。另外通过降低肾小管水、钠重吸收及逆转心脏和血管平滑肌的增生而达到降压作用。对高血压治疗效果较好，市场前景良好。小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR 含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，沙坦类、小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高沙坦类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术涉及一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是单官能团药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用。本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，其中m、n为1-10的整数； X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种；Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子；R为中的一种。所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与醚化制备化合物 (3)向步骤(2)所得的小檗红碱醚化物与缩合制备式(I)化合物。所述的步骤(2)结构式中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为F、Cl、Br、I，Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子。所述的步骤(3)结构式中，R为中的一种。所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于预防和治疗高血压。具体实施方式通过以下实施例以更好的说明本专利技术。但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1a)小檗红碱的合成向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃条件下加热约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉末4.7g，收率75％。b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成在25mL圆底烧瓶中加入小檗红碱3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加热，加入2-溴乙醇4.4g(20mmol)，TLC跟踪反应，反应完全后加入100mL无水乙醚，析出固体，过滤，硅胶柱层析纯化，得9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐3.3g，收率76％c)依普沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱的合成向25mL圆底烧瓶中加入425mg(1mmol)依普沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得依普沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱658mg，收率85％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C44H42N3O8S+for 773.28found773.27。实施例2a)小檗红碱的合成与实施例1中a)相同b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成与实施例1中b)相同c)缬沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱的合成向25mL圆底烧瓶中加入436mg(1mmol)缬沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得缬沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱659mg，收率86％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H47N6O7+for 784.35found784.35。实施例3a)小檗红碱的合成与实施例1中a)相同b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成与实施例1中b)相同c)坎地沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱的合成向25mL圆底烧瓶中加入440mg(1mmol)坎地沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得坎地沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱694mg，收率88％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H38N7O7+for789.28found789.28。实施例4a)小檗红碱的合成与实施例1中a)相同b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成与实施例1中b)相同c)替米沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱的合成向25mL圆底烧瓶中加入515mg(1mmol)替米沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，搅拌10min，再加入9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐446mg(1mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得替米沙坦-9-O-乙酸酯小檗碱694mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+ m/z calcd C54H本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，其中m、n为1‑10的整数；X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种；Z为F‑、Cl‑、Br‑、I‑或生理可以接受成盐的其它负离子；R为中的一种。
【技术特征摘要】
1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，其中m、n为1-10的整数；X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种；Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子；R为中的一种。2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与醚化制备化合物(3)向步骤(2)所得的小檗红碱醚化物与缩合制备式(I)化合物。3.权利要求2所述的步骤(2)结构式中...
【专利技术属性】
技术研发人员：高永好，何勇，吴宗好，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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