本发明专利技术涉及包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用。本发明专利技术旨在提供稳定且与相应的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合固体剂量制剂，至少部分缓解氨氯地平在加润滑剂的共混物中的均匀性。本发明专利技术涉及单层片剂形式的固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的并且其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平可用于制备用于治疗高血压的药物。
【技术实现步骤摘要】
本申请是中国申请号为200980161174.3、专利技术名称为“包含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用”且申请日为2009年9月17日的专利申请(PCT申请号为PCT/IB2009/007027)的分案申请。
本专利技术涉及包含厄贝沙坦(irbesartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)和药用赋形剂的固定剂量的稳定药用固体组合物(solid stable pharmaceutical fixed dose composition)、它们的制备和它们的治疗应用。
技术介绍
如USP 4,572,909和USP 4,879,303中所披露，氨氯地平为用于治疗高血压和其它医学适应症而开发的钙通道阻滞剂。它的化学名称为(+-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯。氨氯地平以商品名或销售，其为单苯磺酸盐即苯磺酸氨氯地平。它可作为口服片剂以2.5mg、5mg和10mg的强度(strength)应用。片剂中的非活性成分包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。苯磺酸氨氯地平在水中微溶并具有64-90％的绝对生物利用度。厄贝沙坦描述在Bernhart等人的美国专利5,270,317中，将5,270,317并入本文作为参考。厄贝沙坦为有效的长效血管紧张素II受体拮抗剂，其在治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭中特别有用。它的化学名称为2-正丁基-4-螺环戊烷-l-[(2'-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮。厄贝沙坦以商品名或销售。厄贝沙坦在水中不溶。厄贝沙坦在水性介质中具有抛物线型pH溶解度分布，在pH 2.0和6.0之间具有最小溶解度以及在0.1N HCl和pH 7.5磷酸盐缓冲液中具有最大溶解度。经常希望将多种活性成分合并在单一药物组合物中。将多种成分包含在单一组合物中通常降低成本并且对于治疗个体症状而言提供摄入单一药物而非多种药物的便利。然而，活性成分的组合并非没有缺点。药物的某些物理性质(特别是稳定性)在开发适于制备具有降低的总杂质水平的片剂的制剂中对长期稳定性构成挑战。例如，厄贝沙坦为蓬松物质，具有相对低的堆积密度和振实密度。它也是粘性和磨损性(abrasive)物质。这些性质使得难以将有效量的药物配置成具有均匀重量、硬度和其它理想片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有某些不理想的流动特征，例如，其为粘性的并且会粘附于表面如片剂冲头面(punch face)和模头上，从而在压片过程中(尤其是在高速压片机上进行的压片过程中)导致问题。厄贝沙坦非常低的水溶性也构成挑战，这是由于仅可添加有限量的赋形剂以促进湿润、崩解以及最终快速和完全的药物释放。添加第二活性成分如苯磺酸氨氯地平(其也是表现出差的流动性和低水溶性的蓬松物质)能够进一步导致诸如压片或剂量单位均匀性的问题。另外，组合物的稳定性可由于活性成分与必要赋形剂或者甚至活性成分与第二活性成分本身的不相容而妥协。关于只含苯磺酸氨氯地平的制剂，WO2006/059217披露氨氯地平是高度吸湿性的并吸收湿气，这导致分解。分解的主要途径之一是经催化氧化过程，该过程为pH依赖性的。本领域已知的主要分解产物之一为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯并且其被称为杂质D。WO2003/051364披露了活性成分的稳定性得到改善和所含的微晶纤维素、润滑剂和崩解剂重量降低的苯磺酸氨氯地平片剂和所述片剂的制备方法。WO2008/062435披露了苯磺酸氨氯地平的稳定固体剂量形式，其包含多元醇并且稳定地具有降低的总杂质水平尤其是杂质D。关于含有厄贝沙坦的制剂，Sanofi的EP747050披露了片剂形式的药物组合物，其包含单独的厄贝沙坦或厄贝沙坦与利尿化合物如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(HCTZ)的组合，制备方法包括：在乳糖和抗粘剂如二氧化硅的存在下，将颗粒外组合物(extragranular composition)与包含单独的厄贝沙坦或包含两种活性成分的颗粒混合。未出现稳定性问题。Sepracor的WO2005/070762披露了胶囊形式的口服制剂，其包含S-氨氯地平和厄贝沙坦的组合，通过以下方式获得：在玉米淀粉和约65wt％乳糖的存在下将约25wt％的两种活性成分简单地混合在一起。未出现稳定性问题。因此，不存在已知的包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的特定组合的稳定固体剂量形式。除了稳定性，当配制固定剂量的固体组合时，目的是提供方便患者的活性成分的组合剂量形式，该组合剂量形式与相同活性成分的相应的自由组合(free-combination)生物等价。本申请使用的\固定剂量的组合或FDC\是指在单一剂量单位如片剂或口服剂量形式中存在的两种药物或活性成分的组合。另外，本申请使用的\自由组合\是指同时但是作为两种剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。由于这些复杂的生物药剂学性质，开发与厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合剂量形式引起人们的兴趣。因此，期望的是稳定且与相应的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合固体剂量制剂。面临的另一个挑战是当氨氯地平占总片剂重量的含量与高含量的厄贝沙坦相比非常低时，氨氯地平在加润滑剂的共混物(lubricated blend)中的均匀性。本专利技术目的是至少部分缓解上述缺点。
技术实现思路
该目的是用包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定口服药用固体组合物实现的，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。由于苯磺酸氨氯地平不经历分解并且这种组合产物当进行应激研究(stress study)和在最终包装中时显示减少的和受控的杂质(甚至低于相同剂量的单独参照产物的杂质)，因此这种固体剂量形式特别有利。另外，与每种活性成分单独的溶出分布相比，厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平二者的溶出分布未妥协。在一个优选实施方案中，将包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质(extragranular matrix)中。优选地，本专利技术固体组合物采取单层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。优选地，所述片剂进一步包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，厄贝沙坦占组合物总重量的约20％至约70％。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，苯磺酸氨氯地平占组合物总重量的约1％至约20％。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。优选地，所述固体组合物不含乳糖。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选300mg或150mg。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中苯磺酸氨氯地平的量构成了5mg至10mg，优选7mg或14mg。在本专利技术组合物的一个优选实施方案中，固体组合物为片剂形式，其中片剂总重量为400mg至600mg，优选500mg。本文档来自技高网...
【技术保护点】
单层片剂形式的固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的并且其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。
【技术特征摘要】
2009.06.30 IN 1341/DEL/20091.单层片剂形式的固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的并且其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。2.权利要求1的组合物，其中65％至85％的所述厄贝沙坦颗粒具有小于250μm的尺寸或直径。3.权利要求1或2的组合物，其中所述片剂为薄膜包衣的。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述厄贝沙坦占所述组合物总重量的20％至70％。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述苯磺酸氨氯地平占所述组合物总重量的1％至20％。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述固体组合物不含乳糖。8.权利要求1至7中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选为300mg或150mg。9.权利要求1至8中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述苯磺酸氨氯地平构成了5mg至10mg，优选为7mg或14mg。10.权利要求1至9中任一项的固体组合物，其为片剂形式，其中所述片剂的总重量为400m...
【专利技术属性】
技术研发人员：P库拉，V科尔，A库尔卡尼，S帕特尔，Y法德克，D萨拉瓦南，M辛格特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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