用于预防和治疗癌症和癌细胞迁移的抗CCL25抗体和抗CCR9抗体制造技术

本申请公开了在受试者中预防或抑制癌细胞的生长或转移的方法。一种方法包括向受试者施用治疗有效量的趋化因子CCL25和/或趋化因子受体CCR9的抗体的步骤。另一种方法包括向受试者施用治疗有效量的表达趋化因子CCL25和/或趋化因子受体CCR9的抗体的表达载体的步骤。

【技术实现步骤摘要】
本申请为“用于预防和治疗癌症和癌细胞迁移的抗CCL25抗体和抗CCR9抗体”专利技术专利申请的分案申请，母案的国家申请号为“2011800671265”、PCT国际申请日为2011年12月13日、PCT国际申请号为PCT/US2011/064667。本申请要求享有于2011年9月29日提交的美国专利申请第13/248,904号、于2011年9月15日提交的美国专利申请第13/233,769号以及于2010年12月14日提交的美国专利申请第12/967,273号的优先权。所有上述申请的全部内容通过引用的方式并入本文中。
本申请主要涉及抗体领域。特别是，本申请涉及用于抑制或预防癌细胞生长和/或迁移的抗趋化因子和/或抗趋化因子受体抗体的应用。
技术介绍
尽管在癌症研究的最新进展，用于治疗恶性肿瘤的细胞特异性疗法仍然是难以捉摸的。许多的复杂的因素(能够使恶性细胞发生突变，逃避免疫保护和促进血管发生，从而为迅速生长的细胞提供营养)使靶向治疗方式的发展复杂化。目前的疗法有多种不良副作用。例如，化疗导致多种痛苦，有时甚至引起致命的副作用。生物技术的进步促进了具有较少副作用的靶向生物制剂的发展。宿主细胞具有与信号的配体联合的表面受体，并导致宿主细胞活动。表皮生长因子受体有助于控制细胞的生长和转移。许多肿瘤细胞比正常细胞表达更高数量的表皮生长因子受体。一种新的治疗特定的IMC-225是专门设计用来靶向和阻断表皮生长因子受体，从而阻止细胞分裂和修复。最近，曲妥单抗(这是一种HER-2-特异性单克隆抗体)已被证明有效治疗转移性乳腺癌。该抗体阻断在抑制细胞生长的癌细胞上的相互作用。但是，HER-2在仅约25％到30％的乳腺癌细胞上被发现。趋化因子是小的细胞因子样蛋白质的超家族，细胞因子样蛋白质对水解具有抗性，促进新生血管形成或者内皮细胞生长抑制，诱导细胞支架重排，活化或钝化淋巴细胞，并且通过与G蛋白偶联受体的相互作用调节趋向性。趋化因子可以调节表达其受体的宿主细胞的生长和迁移。趋化因子(C-C基序)配体25(CCL25)，也已知为胸腺表达的趋化因子(TECK)，是属于CC趋化因子家族的小细胞因子。CCL25对胸腺细胞、巨噬细胞和树突细胞具有趋化性。CCL25通过结合趋化因子受体CCR9发挥其作用，并且被认为是对T细胞的发育起到了作用。所产生的人CCL25是一种包含151个氨基酸的蛋白前体。CCL25的基因(scya25)位于人第19号染色体上。趋化因子(C-C基序)受体9(CCR9)，也已知为GPR 9-6，在胸腺(在未成熟和成熟T细胞上)中高表达，而在淋巴结和脾脏中低表达。CCR9也丰富地存在于消化道中，其表达与肠的T细胞相关。请注意，结合蛋白D6的趋化因子先前已经被称作CCR9，但是这个分子是清道夫受体，而不是真正的(信号)趋化因子受体。
技术实现思路
本申请的一个方面涉及一种在受试者中治疗胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤的方法。在一个实施方式中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合的步骤，其中，所述治疗有效量为大约0.5至50mg/kg。在另一个实施方式中，所述方法包括用有效量的作为蛋白质、肽或编码基因的CCL25和/或CCR9免疫原来诱导抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的抗体以使受试者免疫的步骤。本申请的另一个方面涉及在受试者中治疗癌症的方法，其包括：向所述受试者施用有效量的在受试者中表达抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合的表达载体，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤。本申请的另一个方面涉及在受试者中治疗或预防癌症的方法，其包括：向所述受试者施用有效量的表达下列试剂的表达载体：(1)抑制CCL25和/或CCR9表达的试剂，或(2)抑制CCL25和CCR9间的相互作用的试剂，或(3)抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的试剂，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤。本申请的另一个方面涉及一种用于预防或抑制具有CCL25和/或CCR9表达升高的癌细胞在受试者中的迁移或转移的方法。在一个实施方式中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合的步骤，其中，所述治疗有效量为大约0.5至50mg/kg。在另一个实施方式中，所述方法包括用有效量的作为蛋白质、肽或编码基因的CCL25和/或CCR9免疫原来诱导抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的抗体以使受试者免疫的步骤。在另一个实施方式中，所述方法包括向受试者施用表达抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合的表达载体的步骤。本申请的另一个方面涉及一种提高化疗效果的方法。在一个实施方式中，所述方法包括向正在进行化疗以治疗癌症的受试者施用有效量的抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合的步骤，其中，所述有效量为大约0.5至50mg/kg，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤。在另一个实施方式中，所述方法包括用有效量的作为蛋白质、肽或编码基因的CCL25和/或CCR9免疫原来诱导抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的抗体以使受试者免疫的步骤。在另一个实施方式中，所述方法包括向受试者施用在受试者中表达抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合的表达载体的步骤。本申请的另一个方面涉及一种提高化疗效果的方法。所述方法包括向正在进行化疗以治疗癌症的受试者施用有效量的能够表达下列试剂的表达载体：(1)抑制CCL25和/或CCR9表达的试剂，或(2)抑制CCL25和CCR9间的相互作用的试剂，或(3)抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的试剂，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤。本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和能够表达下列试剂的表达载体：(1)抑制CCL25和/或CCR9表达的试剂，或(2)抑制CCL25和CCR9间的相互作用的试剂，或(3)抑制CCL25和/或CCR9的生物活性的试剂。附图说明图1显示了乳腺癌组织的CCL25表达。图2显示了CCL25抑制了顺铂诱导的乳腺癌细胞系生长的减少。图3A-B显示了CCL25保护乳腺癌细胞免受顺铂诱导的凋亡。图4A-B显示了乳腺癌细胞系中CCL25-CCR9相互作用导致的PI3K和Akt活化。图5A-B显示了乳腺癌细胞系的CCL25处理之后的GSK-3β和FKHR的磷酸化。图6显示了卵巢癌组织的CCR9和CCL25表达。图7A-B显示了卵巢癌组织的CCL25表达的分析。图8A-B显示了卵巢癌组织的CCR9表达的分析。图9A-B显示了卵巢癌细胞系的CCR9和CCL25表达。图10A-B显示了卵巢癌细胞的缺氧调节的CCR9mRNA和表面蛋白表达。图11A-B显示了SKOV-3细胞的缺氧介导的和CCL25介导的迁移和侵袭。图12A-B显示了SKOV-3细胞的CCL25诱导的胶原蛋白酶表达。图13A-B显示了SKOV-3细胞的CCL25诱导的明胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤，以及其中，所述治疗有效量为大约0.5至50mg/kg。

【技术特征摘要】
2010.12.14 US 12/967,273;2011.09.15 US 13/233,769;1.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合，其中，所述癌症是胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤，以及其中，所述治疗有效量为大约0.5至50mg/kg。2.权利要求1所述的方法，其中，将所述抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合直接施用到癌组织。3.权利要求1所述的方法，其中，将所述抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合与化学治疗剂一起施用。4.权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是癌，并且其中，将所述抗CCL25抗体、或所述抗CCR9抗体、或它们的组合与选自CCL1、CCL4、CCL17、CCL19、CCL21、CCL22、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CCR7、CCR8、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CX3CR1中的另外的抗趋化因子或抗趋化因子受体的抗体一起施用。5.权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑素瘤，并且其中，将所述抗CCL25抗体、或所述抗CCR9抗体、或它们的组合与选自CCL27、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CX3CL1、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CX3CR1中的另外的抗趋化因子或抗趋化因子受体的抗体一起施用。6.权利要求1所述的方法，其进一步包括：确定所述受试者的CCL25和/或CCR9在组织中表达的水平，以及，如果检测到CCL25和/或CCR9的水平增加，则向所述受试者施用治疗有效量的所述抗CCL25抗体、所述抗CCR9抗体、或它们的组合。7.一种在受试者中预防或抑制具有CCL25和/或CCR9表达提高的癌细胞的迁移或转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的抗CCL25抗体、或抗CCR9抗体、或它们的组合，其中，所述治疗有效量为大约0.5至50mg/kg。8.权利要求7所述的方法，其中，所述癌细胞是胚细胞瘤细胞、上皮瘤细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、黑素瘤细胞、骨髓瘤细胞、肉瘤细胞或生殖细胞瘤细胞。9.一种提高化学疗法的效果的方法，其包括：向正在进行化疗以治疗癌症的受试者施用有效量的抗CCL25抗体、抗CCR9抗体、或它们的组合，其中，所述有效量在大约0.5和50mg/kg之间。10.权利要求9所述的方法，其中，所述受试者正在进行化疗以治疗胚细胞瘤、癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、肉瘤或生殖细胞瘤。11.一种药物组合物，其包含：(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·W·利拉德，沙伊莱什·辛格，拉杰什·辛格，
申请(专利权)人：吉安特科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US