一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途，本发明专利技术提供的盐酸纳洛酮的药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对宫颈癌具有治疗作用；盐酸纳洛酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可以开发成治疗宫颈癌的药物，与现有技术比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及盐酸纳洛酮的新用途，具体涉及盐酸纳洛酮的药物组合物及其在宫颈癌中的应用。
技术介绍
盐酸纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。迄今为止，尚未见盐酸纳洛酮及其药物组合物与宫颈癌的相关性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸纳洛酮的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种天然产物，盐酸纳洛酮和该天然产物可以协同治疗宫颈癌。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种盐酸纳洛酮的药物组合物，包括盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；化合物(Ⅰ)具有如下结构式：进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将水飞蓟粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。上述盐酸纳洛酮的药物组合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的盐酸纳洛酮的药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种结构新颖的天然产物，盐酸纳洛酮和该天然产物单独作用时，对宫颈癌具有治疗作用；二者联合作用时，对宫颈癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗宫颈癌的药物。本专利技术与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。尽管参照较佳实施例对本专利技术作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的实质和范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。分离方法：(a)将水飞蓟(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 399.1942，结合核磁特征可得分子式为C20H30O8，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.86，m)，H-1b(1.15，m)，H-2(2.24，m)，H-5(4.67，s)，H-7(3.42，s)，H-8(1.31，s)，H-10(2.04，m)，H-11(1.47，m)，H-12(3.45，s)，H-14(3.65，s)，H-16a(5.21，s)，H-16a(5.10，s)，H-17(2.01，s)，H-18(0.97，d，J＝5.9Hz)，H-19(1.01，d，J＝7.1Hz)，H-20(1.32，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：31.2(CH2，1-C)，37.1(CH，2-C)，214.3(C，3-C)，101.5(C，4-C)，72.8(CH，5-C)，96.1(C，6-C)，67.4(CH，7-C)，40.1(CH，8-C)，72.4(C，9-C)，48.5(CH，10-C)，38.1(CH，11-C)，68.7(CH，12-C)，89.5(C，13-C)，60.2(CH，14-C)，143.5(C，15-C)，115.1(CH2，16-C)，18.1(CH3，17-C)，12.2(CH3，18-C)，16.4(CH3，19-C)，19.2(CH3，20-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3436cm-1)。氢谱显示四个甲基信号[δH2.01(3H，s，Me-17)，0.97(3H，d，J＝5.9Hz，Me-18)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz，Me-19)和1.32(3H，s，Me-20)]，一组末端双键信号[δH5.21(1H，s，H-16a)和5.10(1H，s，H-16b)]，五个连氧次甲基质子信号[δH4.67(1H，s，H-5)，3.42(1H，s，H-7)，3.45(1H，s，H-12)和3.65(1H，s，H-14)]。该化合物的碳谱显示该化合物有20个碳信号，包括四个甲基，两个亚甲基(一个烯烃碳)，八个次甲基(四个连氧碳)，以及六个季碳(一个酮羰基碳，一个烯烃碳以及四个连氧季碳)。通过核磁数据以及高分辨质谱数据，可以推测该化合物为一个典型的瑞香烷型化合物。通过HMBC谱的解析可以发现，H-2/C-3，H-19/C-3，H-5/C-4，H-5/C-6，H-8/C-7以及H-20/C-7的相关性可以证明该化合物中C-4，C-5，C-6和C-7均为连氧碳，同时C-3为一个羰基碳信号本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，2.一种盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：包括盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；化合物(Ⅰ)具有如下结构式：3.根据权利要求2所述的盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。4.根据权利要求2所述的盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将水飞蓟粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：林翔，
申请(专利权)人：林翔，
类型：发明
国别省市：浙江;33