一类用于制备抗菌药物中的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于抗菌药物技术领域，具体公开了一类用于制备抗菌药物中的化合物及其用途。所述化合物为式（I）所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物对革兰氏阳性菌，特别是MRSA具有更强的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗菌药物
，具体地，涉及一类用于制备抗菌药物的化合物及其用途。
技术介绍
随着抗生素在全球的普及和应用，细菌出现了严重的耐药性，并成为当前严重的健康问题。其中，革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重。例如，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐万古霉素肠球菌等在临床上造成严重的问题。在我国，无论普通的抗生素还是临床重要的抗生素均出现很高的耐药率(Drug Resistance Updates 2011,14,236-250)。因此，迫切需要研发无交叉耐药性和更有效的、新型的抗菌药物。在我们前期的研究中，报道了中氮茚并喹啉二酮类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用(ZL 200610036484.0、ZL 201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)。我们进一步的研究发现，其溴代类似物具有更强的抗菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中抗菌耐药性的缺陷，提供一类溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物，该类衍生物具有更强的抗菌活性。本专利技术的另一个目的是提供一类溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物在制备抗菌药物中的用途。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：一种化合物，为如式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1为被取代基取代的C3-C8烷基；当R1为被取代基取代的C3烷基时，所述取代基为H、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；当R1为被取代基取代的C4-C8烷基时，所述取代基为H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；R2为H或者CH3；R3、R4、R5为H或者C1-C6烷基，或者R3、R4和与它们共同相连的杂原子形成4-8个原子组成的杂环烷基；其中，所述的4-8个原子组成的杂环烷基可任选地被选自H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基的基团所取代。本专利技术涉及一种用于抗菌的药物，所述的药物由式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅助剂组成。作为优选实施方式，本专利技术所述的药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。另一方面，本专利技术涉及式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的应用。另一方面，本专利技术涉及式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗耐甲氧西林金葡菌的药物中的应用。术语定义在本专利技术中，除非另作说明，每个术语具有以下含义。术语“任选地被……所取代”，指所述结构是未取代的或者被一个或多个本专利技术所述的取代基取代。本专利技术所述的取代基包括，但不限于H、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基，等等。本专利技术使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团。其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本专利技术描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1～10个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1～6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1～3个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3～8个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有4～8个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有5～8个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有4～6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有5～6个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本专利技术所述的含义；在一些实施方案中，卤代烷基为C1-C6卤代烷基；在一实施方案中，卤代烷基为C1-C3卤代烷基；这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基等。术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。术语“杂环烷基”是指包含3～12个环原子的饱和的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含3-8个环原子；在另一些实施方案中，杂环烷基包含4～8个环原子；在另一些实施方案中，杂环烷基包含4～6个环原子；环上的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环烷基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环烷基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本专利技术所描述的取代基所取代。术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而十氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。术语“烷基羰基”表示烷基基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，为式（I）所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐；其中：R1为被取代基取代的C3‑C8烷基；当R1为被取代基取代的C3烷基时，所述取代基为H、氯、溴、碘、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；当R1为被取代基取代的C4‑C8烷基时，所述取代基为H、氟、氯、溴、碘、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；R2为H或CH3；R3、R4、R5独自选自H或C1‑C6烷基；或者R3、R4和与它们共同相连的杂原子形成4‑8个原子组成的杂环烷基；其中，所述的4‑8个原子组成的杂环烷基可任选地被H、氟、氯、溴、碘、C1‑C3烷基或C1‑C3烷基羰基所取代。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式（I）所示的溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物或其药学上可接受的盐；其中：R1为被取代基取代的C3-C8烷基；当R1为被取代基取代的C3烷基时，所述取代基为H、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；当R1为被取代基取代的C4-C8烷基时，所述取代基为H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、NR3R4或者OR5；R2为H或CH3；R3、R4、R5独自选自H或C1-C6烷基；或者R3、R4和与它们共同相...

【专利技术属性】
技术研发人员：安林坤，朱腾伟，杨会，古练权，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44