一种右旋兰索拉唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种右旋兰索拉唑的合成方法，该方法是以1S‑(+)‑10‑樟脑磺哑嗪为氧化剂，兰索拉唑硫醚为原料，DBU为碱，在异丙醇中进行不对称氧化，经分离纯化得到R‑兰索拉唑。本发明专利技术的合成方法，反应原料种类少，操作简便，产物e.e.值较高，后处理过程方便，原料转化率也高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成方法
，特别是涉及一种右旋兰索拉唑的合成方法。
技术介绍
右旋兰索拉唑是兰索拉唑的手性单体(R-构型)，右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，为苯并咪唑类衍生物，特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+-K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。美国FDA于2009年1月30日批准日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药右兰索拉唑(通用名为Dexlansoprazole)上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，其结构如式(Ⅰ)所示。右旋兰索拉唑的合成，目前文献报道的方法有以下几种：一、以兰索拉唑消旋体为对象，进行手性拆分得到：据WO2010/068049和WO 2010/118575报道，以消旋兰索拉唑为原料，采用手性试剂拆分的方法得到R-兰索拉唑。该方法需要价格 较贵的手性拆分剂，而且收率不到35％，无法工业化大生产。二、以N-樟脑磺酰基兰索拉唑硫醚为原料据WO2010/095144报道，将D-(+)-樟脑磺酰氯与兰索拉唑硫醚反应，生成N-樟脑磺酰基兰索拉唑硫醚，然后用酒石酸二乙酯为辅助手性试剂，二异丙基乙胺为碱，在甲苯中，用间氯过氧化苯甲酸氧化，产物的e.e.值在80％-90％之间。但是，在最后水解除去樟脑磺酰基时，容易带入杂质。同时间氯过氧化苯甲酸的氧化能力较强，也容易引起砜杂质量的增加，而且间氯过氧化苯甲酸价格昂贵，含量不定。三、以兰索拉唑硫醚为原料的不对称氧化[WO 02/44167，WO 2009/114981，CN 102659763，WO 2009/066321等]1、以钛酸四异丙酯为催化剂，过氧化羟基异丙苯为氧化剂，三乙胺或二异丙基乙胺为碱性控制剂，在等摩尔水存在下，在甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯溶剂中进行氧化，根据手性助剂的不同，又分为以下两条路线：①.以L-酒石酸二乙酯为手性助剂以兰索拉唑硫醚为原料，以三乙胺(或以二异丙基乙胺)为碱，以L-酒石酸二乙酯为手性助剂，以钛酸四异丙酯为辅助氧化剂，以过氧化羟基异丙苯(或过氧化羟基二异丙苯)为氧化剂，在甲苯溶剂中进行。但是该方法中，需要向反应体系中加入与兰索拉唑硫醚等摩尔量的水，才能得到较大的e.e.值，但是每批硫醚原料的含水量很难一致，水分需要进行精确测定。而且，硫醚在甲苯中溶解度较小，需要先升温，再降温，以降低硫醚的颗粒度，操作复杂。此外，使用钛 酸四异丙酯的氧化能力较大，容易产生较大量的砜杂质，造成纯化困难和收率的降低。还有原料种类较多，加料顺序也必须固定，操作繁琐，容易造成混乱，这些都限制了工业化生产。②.以N，N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂以兰索拉唑硫醚为原料，以三乙胺为碱，以N,N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂，以钛酸四异丙酯为辅助氧化剂，以过氧化羟基异丙苯为氧化剂，在甲苯溶剂中进行。该方法与上面的方法，只有手性助剂的差别，缺点都是一样的。上述两种方法中，氧化体系涉及的试剂种类较多，碱的种类、溶剂、水用量、各步加料时的温度、最终反应温度、加料顺序、反应时间等对立体选择性(e.e.值)和转化率均有很大影响。而且兰索拉唑硫醚在上述几种溶剂中的溶解度较小。以上合成R-兰索拉唑的方法，氧化步骤都很简单，但由于间氯过氧化苯甲酸价格贵，且含量不定，不宜采用；合成的消旋兰索拉唑需要使用特殊且价格高的拆分剂进行拆分，因而不采用；以钛酸四异丙酯为催化剂，L-酒石酸二乙酯或N,N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂，过氧化羟基异丙苯为氧化剂，价格低，原料易得，但原料种类多、操作繁琐。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种的右旋兰索拉唑的合成方法。1、一种右旋兰索拉唑的合成方法，包括以下步骤：步骤1：兰索拉唑硫醚的制备；步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成；步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制；步骤4：右旋兰索拉唑的制备。2、所述步骤1按照常规方法进行合成，在低于80℃条件下进行干燥，硫醚含有一个结晶水。因此，在本专利中，采用逐渐升温的方式，得到不含结晶水的硫醚，具体方法为：湿固体在真空干燥箱中60-70℃干燥2-5小时，70-85℃干燥4-7小时，在90-95℃真空干燥5-12小时，得白色固体。3、优选的,所述的步骤2的控制条件为：①.采用的碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、哌啶等，为了得到最大的e.e值，更好的是使用二异丙基乙胺或DBU，最好采用DBU作为碱。②.反应温度为25-35℃，更好的是控制在28-32℃，最好控制在29-30℃；③在使用醋酸调节pH时，pH值的控制范围在7-11，更好的是控制在7.8-9.5，最好控制在8.2-8.8之间，这样能极大地除去产物中的砜和其他过度氧化的杂质，使这些杂质的单一成分控制在0.1％以下，同时也能保证更高的收率。4、优选的，所述的步骤3的控制条件为：①.将湿兰索拉唑粗品溶解于无水甲醇和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中，控制甲醇与兰索拉唑粗品的比例为0.8ml/g-2ml/g，更好的选择是控制在1ml/g-1.5ml/g，最好控制在1ml/g-1.2ml/g；DCM与兰 索拉唑粗品的比例控制在2ml/g-4ml/g，最好控制在3ml/g-3.5ml/g。这样的结果是保证粗品中未反应的原料硫醚能完全溶解于DCM中。②.使用的NaOH的量为硫醚投料量的0.8-1.5倍，最好的选择是硫醚投料量的1-1.2倍。NaOH溶液的浓度控制在1％-10％，更好的选择是控制在2％-5％，最好的选择是控制在3％-4％。滴加的时间控制在1-5小时，最好控制在2.5-3.5小时。③加入的水量(包括湿固体所带水量和配制NaOH溶液的水)控制在甲醇用量的2.5-4倍(体积比)，最好控制在3-3.2倍(体积比)，有利于收率的提高。④冷却温度控制在0-15℃，最好控制在5-10℃；冷却时间为1-3小时，最好控制在1-1.5小时。⑤产物最好用DCM洗涤1-2次。6、优选的，所述的步骤3，湿固体加入到甲醇，搅拌下加热溶解，然后缓慢加水，析出固体，该方法可去除右旋兰索拉唑钠盐中的异构体。①甲醇使用量与兰索拉唑钠盐的比例为0.8ml/g-1.5ml/g，最好的选择是1ml/g-1.1ml/g。②兰索拉唑钠盐溶解于甲醇时控制的温度范围为40-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。③加入的水量与甲醇的比例为1.5:1-3.5:1，更好的用量为2:1-3:1，最好的比例为2.5:1。④析晶温度控制在0-15℃，更好的选择是控制在5-10℃；析晶 时间控制在0.5-3小时，最好控制在1-1.5小时。7、优选的，所述的步骤4的操作过程中：①精制好的兰索拉唑钠盐可以溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，更好的选择是甲醇或乙醇，最好的选择是乙醇。②溶解时加入的水量为有机溶剂的0.5-1倍，最好不超过1倍。③溶解温度控制在35-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。④加入的活性炭量为兰索拉唑的1％-5％，最好选择5％。⑤最终加入的水量为有机溶剂的2-4倍，最好本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：兰索拉唑硫醚的制备；步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成；步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制；步骤4：右旋兰索拉唑的制备。

【技术特征摘要】
1.一种右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：兰索拉唑硫醚的制备；步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成；步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制；步骤4：右旋兰索拉唑的制备。2.如权利要求1所述的右兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤1按照常规方法进行合成，在低于80℃条件下进行干燥，硫醚含有一个结晶水。因此，在本专利中，采用逐渐升温的方式，得到不含结晶水的硫醚，具体方法为：湿固体在真空干燥箱中60-70℃干燥2-5小时，70-85℃干燥4-7小时，在90-95℃真空干燥5-12小时，得白色固体。3.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤2的控制条件为：①.采用的碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、哌啶等，为了得到最大的e.e值，更好的是使用二异丙基乙胺或DBU，最好采用DBU作为碱。②.反应温度为25-35℃，更好的是控制在28-32℃，最好控制在29-30℃；③在使用醋酸调节pH时，pH值的控制范围在7-11，更好的是控制在7.8-9.5，最好控制在8.2-8.8之间，这样能极大地除去产物中的砜和其他过度氧化的杂质，使这些杂质的单一成分控制在0.1％以下，同时也能保证更高的收率。4.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤3的控制条件为：①.将湿兰索拉唑粗品溶解于无水甲醇和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中，控制甲醇与兰索拉唑粗品的比例为0.8ml/g-2ml/g，更好的选择是控制在1ml/g-1.5ml/g，最好控制在1ml/g-1.2ml/g；DCM与兰索拉唑粗品的比例控制在2ml/g-4ml/g，最好控制在3ml/g-3.5ml/g。这样的结果是保证粗品中未反应的原料硫醚能完全溶解于DCM中。②.使用的NaOH的量为硫醚投料量的0.8-1.5倍，最...

【专利技术属性】
技术研发人员：张会，潘小峰，
申请(专利权)人：成都尚药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51