(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸哌啶的合成及手性拆分方法技术

本发明专利技术属于医药中间体合成与手性拆分技术领域，具体涉及一种(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸哌啶的合成及手性拆分方法，该方法包括以下5个步骤：以3‑哌啶甲酸为原料，按照1:1.2‑1.5的摩尔比与氯化亚砜进行酯化反应，先将所得产物与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)进行加成反应，再与LDA(二异丙基胺基锂)进行拔氢还原反应，然后将上一步产物经LiOH·H2O的水解反应，最后将产物与R‑(+)‑α‑甲基苄胺进行手性拆分得目标产物。本发明专利技术方法具有原料廉价易得、合成工艺简单、反应易于控制、步骤简练、成本低、产率高等优点，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于含N杂环医药中间体的合成及手性拆分
，具体涉及一种(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的合成及手性拆分方法。
技术介绍
(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶是一种重要的医药中间体，是阿拉莫林的重要合成原料。日前，在西班牙马德里举行的2014年欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)发布消息称，一种新药阿拉莫林有望成为有史以来第一款可有效改善癌性恶病质的药物。药物阿拉莫林可产生与所谓的“饥饿激素”肽相同的效果而刺激饥饿感的产生，“饥饿激素”可调节食欲。阿拉莫林可增强患者的食欲，也有助于患者保持健康。近年来的研究结果表明，阿拉莫林有助于晚期NSCLC患者增加体重，这一药物有望用于癌性恶病质的治疗。因此，市场上对该类医药中间体的需求日益增大，(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的结构式如下：目前，合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的工艺路线主要是以3-哌啶甲酸为原料，经氯化亚砜脂化后，再与二碳酸二叔丁酯发生加成反应，经LDA(二异丙基胺基锂)还原后再次与溴化苄发生加成反应，然后脱Boc与D-酒石酸制成共同体系被拆分得到的R型构体后再次与二碳酸二叔丁酯发生加成反应制得。其中，找寻适用有效的手性选择体、拆分剂是手性药物拆分的关键。此过程冗杂繁琐、产率较低，经过了两次二碳酸二叔丁酯加成反应，并且经拆分后的手性物质，参加后面的反应过程易发生外消旋化。另外，D-酒石酸有一定的拆分效果，但是达不到完全拆分开两个异构体的目的，其拆分效果比较差，需经过多次拆分才能得到纯度和光学性质都比较好的产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的合成及手性拆分方法，该方法具有原料成本低、反应易于控制、产率高、合成工艺简单等显著优点，具有较好的应用前景。本专利技术的技术方案如下：(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的合成及手性拆分方法，包括以下步骤：a将3-哌啶甲酸和氯化亚砜(SOCl2)混合，发生脂化反应合成3-哌啶甲酸乙酯；b在碱性条件下，由3-哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)发生加成反应合成1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶；c由1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶、正丁基锂、二异丙胺和溴化苄反应合成1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶；d由1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶与LiOH水合物反应合成1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶；e由1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶与R-(+)-α-甲基苄胺进行手性拆分得目标产物。上述方案中，步骤a包括将3-哌啶甲酸加入到乙醇溶剂中，控制温度滴入氯化亚砜回流反应3-5h，TLC反应完全后脱溶，加入同样体积的乙醇溶剂再次脱溶，溶液冷却结晶即得3-哌啶甲酸乙酯，其中3-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2-1.5。上述方案中，步骤b具体包括以下步骤：b.1在碱性条件下，将摩尔比为1:1.1-1.5的3-哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯(Boc)2O加入到乙醇中，控制溶液温度在30℃以下，搅拌过夜，继续反应5-7h；b.2TLC反应完全后，向溶液中加入乙酸乙酯(EA)进行稀释，控制溶液温度在20℃以下，调节溶液pH至6-7；b.3溶液有机相采用体积比为3:2的饱和NaHCO3：饱和NaCl混合溶液进行萃取，萃取后所得的有机相干燥后脱溶，接着加入适量石油醚(PE)自然晾干即得。按照上述方案，步骤c具体包括以下步骤：c.1将摩尔比为1:1-1.1的正丁基锂和二异丙胺加入到四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)溶剂中，控制溶液温度在-60℃以下，搅拌反应一段时间后得二异丙基胺基锂(LDA)溶液；c.2向二异丙基胺基锂(LDA)溶液中慢慢滴加1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶，再次搅拌反应一段时间，其中1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶与正丁基锂的摩尔比为1:1；c.3反应完成后向溶液中缓慢滴加溴化苄，反应一段时间后将溶液缓慢升至室温，搅拌反应过夜，其中溴化苄与正丁基锂的摩尔比为1:1；c.4TLC反应完全后，向溶液中加入饱和NH4Cl溶液淬灭，接着用乙酸乙酯(EA)进行萃取，TLC检测水相无产物后再次用二氯甲烷(DCM)萃取。c.5合并有机相并干燥，接着脱溶，再用体积比为1：10的乙酸乙酯：石油醚混合溶液重结晶即得。按照上述方案，步骤d包括将摩尔比为1:4的1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶和LiOH·H2O加入到体积分数为50％的乙醇水溶液中，升温至105℃回流反应5-7h，TLC反应完全后冷却，用乙酸乙酯萃取，保持溶液温度在20℃以下，调节溶液pH至3，过滤即得。按照上述方案，步骤e包括将摩尔比为1:6的1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶和R-(+)-α-甲基苄胺加入到乙酸乙酯溶液中反应，TLC反应完全后过滤，用NaHSO4：乙酸乙酯混合溶液溶解沉淀，水层用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相用NaCl溶液洗涤，经干燥、脱溶、重结晶即得目标产物。上述方案中，步骤e中NaHSO4：乙酸乙酯混合溶液由10wt％的NaHSO4溶液与乙酸乙酯按照1:2的体积比配制而成，采用体积比为1:10的乙酸乙酯：正己烷混合溶液对目标产物进行重结晶。上述方案中，所述碱性条件是通过向反应体系中加入Na2CO3或NaHCO3或NaOH实现的，Na2CO3或NaHCO3或NaOH的加入量为3-哌啶甲酸乙酯摩尔量的3倍。上述方案中，1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶与R-(+)-α-甲基苄胺反应的催化剂为三乙胺(Et3N)，其加入量为1-叔丁氧羰基-3-苄基3-甲酸哌啶摩尔量的0.5-1.2％。上述方案中，步骤b.3、c.5和e中所述干燥是指利用无水Na2SO4或无水MgSO4吸附中间产物中的水分。本专利技术提供的(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶合成、手性拆分方法具有以下有益效果：(1)精简了反应历程，缩短了反应时间。同原有合成路径相比，采用本专利技术方法合成同样质量的医药中间体，所需时间为原来的一半。(2)发现了一种新的可替代的水解物质LiOH·H2O，简化了反应流程，提高了反应产率。(3)工艺简单，操作方便，适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1第一步反应合成的3-哌啶甲酸乙酯核磁谱图；图2为本专利技术实施例1第二步反应合成的1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶核磁谱图；图3为本专利技术实施例1第三步反应合成的1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶核磁谱图；图4为本专利技术实施例1第四步反应合成的1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶核磁谱图；图5为本专利技术实施例1第五步手性拆分(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的核磁谱图；图6为本专利技术合成及手性拆分路线示意图。具体实施方式为使本领域普通技术人员充分理解本专利技术的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例及附图进行进一步充分说明。本专利技术提供的医药中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶合成及手性拆分方法以3-哌啶甲酸为原料，通过酯化反应、加成反应、LDA拔氢还原反应、加成反应、手性拆分等五个步骤，方便地合成了目的化合物产物。其基本合成路线如图6所示。实施例1一种(R)-1-叔丁氧羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸哌啶的合成及手性拆分方法，其特征在于包括以下步骤：a.将3‑哌啶甲酸和氯化亚砜混合，发生脂化反应合成3‑哌啶甲酸乙酯；b.在碱性条件下，由3‑哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯发生加成反应合成1‑叔丁氧羰基‑3‑甲酸乙酯哌啶；c.由1‑叔丁氧羰基‑3‑甲酸乙酯哌啶、正丁基锂、二异丙胺和溴化苄反应合成1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸乙酯哌啶；d.由1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸乙酯哌啶与LiOH水合物反应合成1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸哌啶；e.由1‑叔丁氧羰基‑3‑苄基‑3‑甲酸哌啶与R‑(+)‑α‑甲基苄胺进行手性拆分得目标产物。

【技术特征摘要】
1.(R)-1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶的合成及手性拆分方法，其特征在于包括以下步骤：a.将3-哌啶甲酸和氯化亚砜混合，发生脂化反应合成3-哌啶甲酸乙酯；b.在碱性条件下，由3-哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯发生加成反应合成1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶；c.由1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶、正丁基锂、二异丙胺和溴化苄反应合成1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶；d.由1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶与LiOH水合物反应合成1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶；e.由1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶与R-(+)-α-甲基苄胺进行手性拆分得目标产物。2.如权利要求1所述的合成及手性拆分方法，其特征在于：步骤a包括将3-哌啶甲酸加入到乙醇溶剂中，控制温度滴入氯化亚砜回流反应3-5h，TLC反应完全后脱溶，加入同样体积的乙醇溶剂再次脱溶，溶液冷却结晶即得3-哌啶甲酸乙酯，其中3-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2-1.5。3.如权利要求1所述的合成及手性拆分方法，其特征在于步骤b具体包括以下步骤：b.1在碱性条件下，将摩尔比为1:1.1-1.5的3-哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯加入到乙醇中，控制溶液温度在30℃以下，搅拌过夜，继续反应5-7h；b.2TLC反应完全后，向溶液中加入乙酸乙酯进行稀释，控制溶液温度在20℃以下，调节溶液pH至6-7；b.3溶液有机相采用体积比为3:2的饱和NaHCO3：饱和NaCl混合溶液进行萃取，萃取后所得的有机相干燥后脱溶，接着加入石油醚自然晾干即得。4.如权利要求1所述的合成及手性拆分方法，其特征在于步骤c具体包括以下步骤：c.1将摩尔比为1:1-1.1的正丁基锂和二异丙胺加入到四氢呋喃或二氯甲烷溶剂中，控制溶液温度在-60℃以下，搅拌反应一段时间后得二异丙基胺基锂溶液；c.2向二异丙基胺基锂溶液中慢慢滴加1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶，再次搅拌反应一段时间，其中1-叔丁氧羰基-3-甲酸乙酯哌啶与正丁基锂的摩尔比为1:1；c.3反应完成后向溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄齐茂，冯瑾瑾，高辉，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42